159468. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aminofenilecetsav-származékok előállítására
5 159468 vagy heteroaiklikus egy- vagy többértékű karbon- vagy szulfonsavakat, mint haingyasavat, ecetsavat, propionsavat, pivalinaavat, dietilecetsavat, oxálsiavat, maionsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársavat, maleinsavat, tejsavat, borikősavat, almasavat, aminókarbonsava'kat, szulfaminsavat, szalicilsavat, fenUpropionsavat, citromsavat, glüikonsavat, aszkorbinsavat nikotinsavat, izonikotinsavat, metánszulfonsavat, etándiszulfonsavat, /í-hidroxietánszulfonsiavat, p-toluolszulfonsávat, naftalinmono- és diszulfonsavakat, kénsavat, salétromsavat, halogénhldrogénsavaíkat, mint klórihidrogénsavat vagy brómhidrogénsavat, vagy foszforsavakat, mint ortofoszforsavat, st-b. alkalmazhatunk. Másrészről az (I) képletű aminofemlecetsavak bázissal reagáltatva gyógyászati szempontból alkalmazható fém-, ill. ammóniumsóikká alakíthatok. Előnyösen nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium- és ammóniumsókat, továbbá helyettesített ammóniumsőkat, mint pl. dimetil-, dietilammónium-, monoetanol-, dietanol-és trietanolammónium-, ciklo'hexi'ammóniurr:-és dibenzioetiléndiammóniumsókat áFítunk elő. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá savakkal képzett addíciós sóikból erős bázisokkal, miint nátrium- vagy káliürohidroxiddal, nátrium- vagy káliumkaribonáttal, ill. adott esetiben fém- és ammóniumsóikból savakkal, elsősorban ásványi savakkal, mint sósavval vagy kénsavval kezelve .szabadíthatjuk.. fel, <'., Végül az (I) képletű helyettesített aminofenilecetsavakat rövidszénláncú alkilászterekkel kezelve a megfelelő kvaterner sókká alakíthatjuk. A kvaternerezéshez pl. alkilhalogenideket, mint metilbromidot vagy etilkloridot,« dialkilszulfátokat, mint dietil- vagy dimetilszulfátot haisznólunik fel. A reakciót az irodalomban ismertetett körülmények között hajtjuk végre. Az (I) képletű karbonsavak anfaidridjeit az irodalomból ismert módszereikkel állíthatjuk elő. Így pl. az aminafenilecetsavaik sóit, pl. nátrium-, kálium- vagy magnéziumsóit aminofenilecetsavhalogenidekkel, pl. ,-kloridokkal -bromidokkal vagy jodidókkal reagáltatva szimmetrikus anhiidrideket állíthatunk elő. A reakciót előnyösén 60—160 C°-on, közömbös oldószerben, mint dioxánban, benzolban, tetrahidrafuránban vagy diklórbenzolban végezzük. Vegyes anlhidridek előállítása céljából az aminofemlecétsavsóikat, ill. aminafenileöetsavhalogenideket egyéb karbonsavhalogeniidäklkel, mint acetilkloriddlal, vagy karibonisavanhidridekkel, mint eoetsavanhidriddel, előnyösen katalitikus mennyiségű ásványi sav, .mint tömény kénsav jelenlétében, ill. egyéb karbonsavsók, mint nátriumpropionét felhasználásával állítjuk elő. Az (I) képletű szabad aminofenilecetsavak ecetsav anhidriddel vagy acetilkloriddal melegen, adott esetben közömbös oldószer, mint dioxán. benzol, tetraklórmetán vagy xilol jelenlétében különösen könnyen alakíthatók a megfelelő vegyes anhidridekké. Ugyancsak könnyen képezhetünk anhidrideket úgy, hogy pl. hieben elkészített aminofenileoetsavklorid-piridin-slegyet adott esetben .valamely közömbös oldószer, 5 mint éter, tetrahidrofurán vagy dioxán jelenlétében a szabad ammofenileceísavakkal elegyítünk. Piridin helyett trimetilamint is felhasználhatunk. Ha az (I) képletű vegyületeik egy aszimmet-JQ riacentrumot tartalmaznák, azok általában racém formában keletkeznek. Két vagy több aszimmetriaeentrum jelentése esetén a szintézis során általában raoemátdk elegyei képződnek. Az egyes racemátokat ismert módon, pl. meg-15 felelő oldószerből végrehajtott többszöri átkristályosítással választhatjuk el és tisztíthatjuk. A racemátokat számos, az irodalomban ismertetett módszerrel választhatjuk szét az op-20 tikai antipódokra. így pl. egyes raoém elegyeket e-egykristályok helyett eutektikumoík formájában kristályosíthatunk, és a kristályokat gyorsan elválasztjuk. „5 Ezekben az esetekben szelektív -kies-apást is végezhetünk. Általában azonban előnyösen kémiai úton választjuk el az antipódoikat. így pl. a raoém elegyet optikailag aktív elválasztószerrel kezelve diasztereomereket képezünk. így adott esetben egy optikailag aktív bázist az (I) képletű helyettesített aíminofenileoetsavafc karboxil-esoportjával, vagy egy optikailag aktív savat az (I) képletű' vegyületek amino-csoportjával reagáltatunk. Az (I) képletű helyettesített . aminoifienilecetsavakiból, pl. adott ^ esetben optikailag aktív aminofckal, mint kininnel, cinqhonidinnel, brucinnal, cinehoninnal, hidroxihidrindaminnal, morfinnal, 1-Hfeniletilaminnal, feniloxinaftilmetilaminnal, kinidinnel, 1-fenchylaminnal, sztrichninnel, bázikus aminosavaikkal, mint lizinnel, argininnal aminosavészterékkel vagy optikailag aktív savakkal, mint D- és L-borkősavval, dibenzoil-rD- és -L-borkősavval, Diacetil-D- és -L-boríkasavrval, ^-kámforszulfonsavval, D- és L-miandulasavval, D- és L^alma-45 savval vagy D- és L-tejsavval diasztereomer sókat képezhetünk. Hasonlóképpen állíthatunk elő az (I) képletű aminofenilecetsavakból optikailag aktív alíkohololkjkial, mint borneollal, mentollal, oktan-2~ollal diasztereomer észterebet. A képződő diasztareiomeirek eltérő oldékonysága folytán az egyik módosulatot szelektíven kristályosíthatjuk, és az optikailag aktív helyettesített aminofenilecetsavat az elegyből regenerálhatjuk. Az optikai antipódokat biokémiai úton, szelektív, enzimes reakciók útján is elválaszthatjuk. így pl. a racém helyettesített aminofenilecetsavakat aszimmetrikus oxidázokkal vagy adott esetben dekartboxilázokkal kezelhetjük, amelyek oxidáció viagy dekarboxi-60 lezés révén az egyik formát elbontják, míg a másik módosulat változatlan marad. Egyes racém elegyeknél hidrolázok alkalmazásával szelektíven csiak az egyik helyettesített aininofen.il -65 ecetS'av-antipódot állíthatjuk elő. így pl. (I) 3
