159465. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzimidazolok előállítására
159465 6 (II) általános képletű vegyületet, ahol R x és R2 jelentése a fenti, valamely R4 —OH 5 általános képletű vegyülettel, amelynek képletében R4 rövidszénlánoú alkil-, aril- vagy heteroaril-asopor.tot jelent, reagáltatunk, vagy ib) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, melyek képletében R3 rövidszén- 10 láncú alkiltio-, ariltio- vagy heteroariltio-csüportot jelent, egy (II) általános képletű vegyületet, ahol Rí és R2 jelentése a fenti, valamely Rs—SH lö 30 általános képletű vegyülettel, ahol R5 rövidszénlánoú alkil-, aril- vagy heteröaril-csoportot jelent, reagáltatunk, vagy c) olyan (I) általános képletű vegyületek elő- 2o állítására, amelyek képletében R3 rövidszénláncú dialkilamino- vagy cikloalkilamino-csoportot jelent, egy (II) általános képletű vegyületet, (ahol Rí és R2 jelentése a fenti, valamely rövidszénliáncú dialkilaminnal vagy cikloalkil- 2 _ aminnal reagáltatunk. Kísérleteink során azt tapasztaltuk, hogy az 5-szénhidrogénoxi-ti'okianbonilaiminö-benzimidazolok könnyen előállíthatók, ha egy 5-izotio cianátHbenzimidazolt egy alkohollal reagáltatunk, így például az 5-metoxitiokarbonilaminc!-2-(4'-tiazolil)-be:nzimidazol az 5-izotiacianát-i2--(4'-tiazolil)-benzim:idazol metanolos reagáltatásával készíthető. Egyéb 5-széniüdrogénoxi-tiokarboniliamino szubsztituensek úgy alakíthatók ki, hogy a megfelelő alkoholt használjuk. Az 5-szénhidrogéntioMiokarbonilam:ino-benzimidazolokat oly módon állítjuk elő, hogy egy 5-izotiocianát-ibenzimidazolt egy merkaptánnal reagáltatunk. A reakciót úgy végezzük, hogy az 5-izotiocianát-foenzirnidazolt valamely megfelelő szerves oldószerben szobahőmérsékleten a megfelelő merkaptánnal reagáltatjuk. A re- 45 akció rendszerint mintegy 10—24 óra alatt befejeződik, ezután a terméket a reakciókeverékből víz hozzáadásával választjük ki. A terméket szűréssel izoláljuk és a szokásos átkristályosítási technikával tisztítjuk. így például az 5-metiltiol-tiokanbonil-amino-;2-(4'-tiazolil)- 50 -benzimidazolt úgy állítjuk elő, hogy az 5-izocianát-2-l (4'-tiazolil)-benzimidazolt metilmerkaptánnal reagáltatjuk. Egyéb 5-szénhidrogéntioi-tiokarbonil-amino-benzimidazolok előállításánál á megfelelő merkaptánt használjuk. 55 Az 5-dÍH(rövidszénlián'CÚ)j alkilamino-tiokarbonilamino- és cikloalkilamino-tiokarbonil-aminabenzimidazolok úgy állíthatók elő, hogy valamely 5-izotiocianát-benzimidazolt valamely 60 dÍH(rövidszénláncú) alkilaminnal vagy cikloalkilaminnal reagáltatunk. Ez a reakció víz vagy valamely alkoholos oldószer •jelenlétében végezhető. A reakció szobahőmérsékleten is végbe- 6 5 megy, azonban visszafolyató hűtő alatt forralással is lefolytatható. A reakció teljessé tételéhez tób. 1—6 óra szükséges, ezután a szikiid terméket — amennyiben a reakcióelegytől nem különült el — víz hozzáadásával leválasztjuk. A nyersterméket izoláljuk és szokásos módon tisztítjuk. Az R2 szuhsztituensként hidroxil-, rövidszénláncú alkoxi-, karboxialkoxi-, rövidszénláncú alkil-, aralkil- vagy acil-csoportot tartalmazó 1-helyzetben helyettesített találmány szerinti benzimidazol származékok a szakirodalomból jól ismert módszerekkel állíthatók elő. Az előállítást például a 3 0,17 415, 3 080 282, 3 183:239, 3 265 706 számú amerikai és a 664 202 számú belga szabadalmi leírás ismerteti. Mint a bevezetőben megállapítottuk, az (I) általános képletű vegyületek jelentős antheimintikus hatással rendelkeznek. A helminthiázis néven ismert betegség vagy betegségcsoport annak tulajdonítható, hogy az állati szervezet parazita bélférgekkel fertőződik. A helminthiázis rendkívül komoly gazdasági problémát okoz háziállatok, mint sertés, birka, szarvasmarha, kecske, kutya és baromfi tenyésztésében. A bélférgek közül a nematóda csoporthoz tartozók kiterjedt és rendszerint komoly fertőzést okoznak különböző állatfajtáknál. Az állatokat fertőző legelterjedtebb nematóda-fajták közül a következőket említjük: Haemonchus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematodirus, Cooperia, Bunostomum, Oesophagostomum, Chabertia, Trichuris, Ascaris, Capillaris, Heterakis, Ancylostoma. Ezek közül egyesek, mint Trichostrongylus, Nematodilus és Cooperia faként a béltraktust, míg mások, mint pl. a Haemonchus és Ostertagia pedig főként a gyomrot támadják meg. A helminthiasis által okozott fertőzés vérszegénységet, leromlottságot, gyengeséget, súlycsökkenést, a béltraktus falán komoly károsodást okoz, és ha az állatok gyógykezelést nem kapnak, gyakran elhullással is számolni kell. A találmány szerinti benzimidazoloknák meglepő magas hatékonysága van a bélférgek ellen. Anthelmintikus gyógyszerként felhasználva a hatóanyagokat egységnyi dózisok, mint kapszula, pilula, tabletta vagy folyékony készítmény alakjában perorálisan adagolhatjuk. A folyékony készítmény rendszerint a hatóanyag vizes szuszpenziójából vagy diszperziójából áll, amely valamely szuíszpendálószert, mint bentonitot és nedvesítőszert és hasonló segédanyagokat tartalmaz. A folyékony készítményekbe valamely habzásgátlószert is bekeverünk. A kapszula és pilula alakú készítmény a hatóanyagon kívül valamely hordozóanyagot, mint keményítőt, talkumot. magnéziumsztearátot vagy dikalciumfoszfátot is tartalmaz. Ha az anthelmintikus gyógyszert az állati takarmánya bekeverjük, akkor a hatóanyagot bensőségesen diszpergáljuk a takarmányban, vagy a takarmányt a hatóanyaggal bevonjuk, vagy szemcsék alakjában alkalmaz-3
