159464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzimidazolok előállítására
7 159464 8 A leírt nitrálási módszer igen előnyös azoknál a Mindulóanyagoknál is, amelyekben a heteroarilszubsztituens a molekula 2-Jhelyzetében nem nitrálódik -könnyen. Ha azonban a 2-jhelyzetű szutosztituens nitrálódása a benzimidazolgyűrű 5-lhelyzetével együtt végbemegy, akkor a 2^Ri-4-amino-benzimidazolok előállítására alternatív szintézismódszert használunk, amelynek során o-armno^p-aiitxoanilmt nitrobenzol vagy réz (Il)-diacetát jelenlétében valamely heteroaril-aldehiddel reagáltatunk. B) 5-nitro-2-(2'-furil)-Jbenzimidazol 3 g o-amino-p-nitroanilint 10 ml nitrobenzolban szuszpendáiunk, majd a szuszpenzióhoz 2,2 g 2->furfurilaldehidet adunk 3 ml etanolban. A képződött« keveréket szobaihőmérsékleten 10 percig keverjük, majd lassan 210 C°-ra felmelegítjük, ahoi 1 percig tartjuk. A melegítés közben a metanolt elpárologni hagyjuk. A keveréket ezután kb. 5 C-ra lehűtjük, így az 5-nitro-2-(2'-furil)-!benzlmidazol kiikristályosodik, amely ismert módszerekkel izolálható. A vegyület olvadáspontja 224 C°. C) 5-nitro-2^(2%pkrril)-foenzimidazol 54,0 g o-amino-p-nitroanilint és 160 g réz(II)-diacetátot összesen 1 liter metanolban szuszpendáluirik, majd a szuszpenzióhoz 43,2 g pirrol-2-aldehídet adunk metanolban. A kapott keveréket visszafolyató hűtő alatt 2 óra hosszat melegítjük. Melegítés után szobahőmérsékletre hűtjük, a kivált rézkomplexet szűréssel eltávolítjuk, etanolban szuszpendáljuk, majd kéníhidragéngázzal kezeljük, amikoris 5Jnitro-2-(2'^pirril)-lbenzimidazolt kapunk, amelynek olvadástpontja 259—Í260 C°. Ha fenti reakcióban pirrol-2-aldehíd helyett ekvimoláris mennyiségű tioi fén-2^aldehidet használunk, akkor az 5-nitro~2-(2'~táenil)-benzimidazölt kapjuk. 5-amino^benzimidazolok előállítása 5-aimino-2H(4'-tiazolil)Hbenzi<midazol 141 g 5-nitroi2^(4'-tiazolil)-benzimiidazolt 4 liter vízmentes etanolban szuszpendáiunk, majd 2i2 g 5%-os aktíívszénre felvitt palládiumkatalízátor jelenlétében 24 C°-on és 3,15 atm nyomáson hidrogénnel redukálunk. Az elméleti mennyiségű hidrogén kb. 5 1/2 óra leforgása alatt abszorbeálódik. A redukció befejezése után a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert lepároljuk. A csaknem szárazra párolt maradékból a szilárd termiéket kiszűrjük, éterrel mossuk, amikoris sárga szilárd termék alakjában 5--amino-2j(4'-tiazolil)-foenzimidazolhoz jutunk. Ezt vízmentes etanolban feloldjuk és hexán hozzáadásával átkristályosítjuk. A teljesen tiszta termék olvadáspontja 2312—233 C°. Ha az előbbi műveletben 5-nitro-2-(4'-táazo-5 lil)-benzimidazol helyett ekvimoláris mennyiségben 5^nitro-2-Ri-benzimidazolokat használunk kiindulóanyagkérit, akikor a megfelelő 5--amino-2-Iti-benzámidazolok állíthatók elő. 10 A 2-Ri-ő-amino-tbenzimidazolok előálításáara irányuló előbb ismertetett módszerek nem tartoznak a találmány oltalmi körébe, jóllehet a 2-Ri-benzimidazoloknak a 2-Ri-5-nitro-JbenzimidazolokSká történő szelektív nitrálása, majd a 15 nitroszármazékok 2-Ri-5-amáaio-.benzMnidazolokká történő redukciója a technika adott állása alapján nem vált ismeretessé. A találmány szerinti eljárás az oltalmi kör 20 korlátozása nélkül az alábbi példákkal tesszük szemléletessé: 1. példa: 25 5-(3-metilureido)-2H(4'-titazolil)-(benzimidazol 5-amincH2-(4, -tiazolil)-benzimidazolt 25 ml piridinben szuszpendáiunk és e szuszpenzióhoz ké-30 verés közben 1,2 g metilizocianátot csepegtetünk. A reákcióelegyet 2,5 óra hosszat keverjük, vizet adunk hozzá, az elkülönült szilárd terméket szűrjük és metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 5^(3-metiJ;ureido)^2^(4j-tia-35 zolil)-benzimddazol olvadáspontja 160 C°. 2. példa: 40 5-!(3,3-dimetilureido)-2-(4'-tiazolil)^benzimidazol 4,32 g 5-amino-2-(4'-tiazolil)-ibenzimidazolt 25 ml piridinben szuszpendáiunk, és a szuszpenzióhoz keverés közben 2,5 g dimétilkarbamoil-45 kloridot adunk. Másfél óra hosszat keverjük, vizet adunk hozzá, a kivált szilárd terméket összegyűjtjük és metanolból átkristályosítjuk. A tiszta termék olvadáspontja 260—262 C°. 50 3. példa: 5-((3-metiltioureido)-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol 55 4,32 g 5-ammo-2^(4'-tiazolil)-(benzimidazolt 25 ml piridiniben szuszpendáiunk, és a szuszpenzióihoz keverés köziben 1,6 g metilizotiocianátot 60 csepegtetünk. A reákcióelegyet 2 óra hosszat keverjük, majd vízzel szilárd terméket választunk le, amelyet összegyűjtünk és dimetilformamid-víz-elegyből átkristályosítunk. Az így kapott 5-(3-metiltioureido)-2H(4'-tiazolil)^benzimi-65 dazol olvadáspontja 235—237 C°. 4
