159464. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált benzimidazolok előállítására

159464 annak tulajdonítható, hogy az állati szervezet parazita belfergekkel fertőződik. A helminthiázis rendkívül komoly gazdasági problémát okoz háziállatok, mint sertés,: birka, szarvasmarha, kecske, kutya és baromfi tenyésztésében. A bélférgek közül ;a. nematóda csoporthoz tartozók kiterjedt és rendszerint komoly fertőzést okoznak különböző állatfajtáknál. Az állatokat fertőző legelterjedtebb nematóda-fajták közül a következőket említhetjük: Haemontíhus, Trichostrongylus, Ostertagia, Nematadirus, Cooperia^ Bunostomun, Oesaphagostomum, Chabertia, Trichuris, Asearis, Oapillaris, Heterakís, Ancylostoma. Ezek közül egyesek, mint Trichostrongylus, Nematodilus és Cooperia. főként a béltratukst, míg mások, mint pl. a Haemonchus és Ostertagia pedig főként a gyomrot támadják meg. A helminthiasis által okozott fertőzés vérszegénységet, leromlottságot, gyengeséget, súlycsökkenést, a : béltraktus falán komoly károsodást okoz és ha az állatok gyógykezelést nem kapnák, gyakran elhullással is számolni kell. A találmány szerinti benzknidazoloknak meglepő magas hatékonysága van a bélférgek ellen. Anthelmintikus gyógyszerként felhasználva a hatóanyagokat egységnyi dózisok, mint kapszula, pilula, tabletta vagy folyékony készítmény alakjában perorálisan adagolhatjuk. A folyékony készítmény rendszerint a hatóanyag vizes szuszpenziójából vagy diszperziójából áll, amely valamely szuszpendálószert, mint bentonitot és nedvesítőszert vagy hasonló segédanyagokat tartalmaz. A folyékony készítményekbe valamely habzásgátlószert is «bekeverünk. A kapszula és pilula alakú készítmény a hatóanyagon kívül valamely hordozóanyagot, mint keményítőt, talkumot, magnéziumsztearátot vagy dikalciumfoszfátot is tartalmaz. Ha az anthelmintikus gyógyszert az állati takarmányba bekeverjük, akkor a hatóanyagot bensőségesen diszpergáljuk a takarmányban, vagy a takarmányt a hatóanyaggal bevonjuk, vagy szemcsék alakjában alkalmazzuk, amelyet aztán később keverünk a kész takarmányhoz. A találmány szerinti anthelmintikus készítmények intraruminális, intramuszküláros és légcsőn keresztül adagolt injekció alakjában is felhasználhatók. Az injekciós készítményeknél a benzimidazoit a folyékony hordozóanyagban feloldjuk vagy diszpergáljuk. A találmány szerinti anthelmintikus szerek felhasználása elsősorban háziállatok, mint birka, szarvasmarha, ló, kutya, sertés és kecske bélféreggel való fertőzésének kezelésére és/vagy a fertőzés megelőzésére alkalmas. Hatékonyan felhasználható azonban helminUhiázissal fertőzött más élő állatok gyógykezelésére is. A hatóanyag optimális adagja természetesen a felhasznált specifikus benzimidazol-származéktól, a kezelendő állatfajtától, valamint a fertőző bélféreg típusától és a fertőzés mértékétől függ. Jó eredményeket értünk el általában perorális adagolásnál, ha 5—il25 mg/kg állattestsúlynaPiC megfelelő dózist használtunk, amelyet vagy 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 egyszerre, vagy többrészletben elosztva viszonylag rövid időtartam, mint -lr-^-2, nap alatt felhasználunk. A találmány szerinti vegyületek előnyös származékainak felhasználása esetén a helmintihiázis gyógykezelése kiváló eredménnyel megvalósítható, ha pl. egy részletben a háziállatoknak kb. 10—70 mg/kg dózist adagoltunk. A készítmények adagolásának technikája az' állatgyógyászati gyakorlatból jól ismert. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákkal tesszük szemléletessé: A találmány szerinti, eljárások során kiindulási anyagként felhasznált egyes 2-Ri-5-amino-benzimidazolok a szakirodalomból ismeretessé váltak. A . szakirodalomból ismertté vált vagy nem isimertetett kiiindulóanyagok egyaránt előállíthatók az 5-helyzetben helyettesítetleri 2-Ri-benzimidazolokból. —•' amelyekben Rí szutbsztituens jelentése a fentiekkel mégegyezik —, ha azokat kénsav jelenlétében salétromsavval reagáltatjuk. Ezzek a módszerrel az önhelyzet szelektív riítrálódása érhető el, és így a 2-Ri-5--nitrobenzimidazolok állíthatók elő. Ezt a vegyületet aktívszénre felvitt palládiumkatalizátor jelenlétében katalitikusan hidrogénezzük, és így az 5-amino-származékokat képezzük. A felsorolt eljárások egyes részléteit és az alternatív módszereket az alábbiakban ismertetjük. 5-nitro-ibenzimidazolok előállítása A) 5-nitro-2-(4'-tiazolil)-benzimidazol 10 g 2-(4'-tiazeliÍ)-benzimidazolt hűtés köziben 20 ml koncentrált kénsaviban feloldunk. A kénsavas oldathoz hűtés és keverés köztben 4 ml koncentrált salétromsavból és 6 ml koncentrált kénsavból álló ntitrálókeveréket csepegtetünk, miközben a hőmérséklet 20 és 30 C° között tartjuk. Beadagolás után a reakciókeveréket szobahőmérsékleten további 5 percig keverjük, majd jégre öntjük és amimóniuimhidroxiddal éppen meglúgosítjuk. A kivált szilárd 5-nitro-2-j(4-tiazolil)Hbenzimidazolt kiszűrjük és vízzel mossuk. A nyersterméket dimetilformamidból átkristályosítjuk. így halványsárga tűkristályok alakjában 5-nitro-2-(4'-tiazolil)-benzimidazolt kapunk, amelynek olvadáspontja 240—2,41 C°. Ha a fenti eljárásban a 2~(4'~tiazolil)HbenzÍ!midazol helyett ekvimoláris mennyiségben a következő foenzimidazolokat használjuk, akkor szintén a megfelelő 5-nitro-származékok állíthatók elő: , 2- '[3'->(l ',2',5'-tiadiazo'lil)] -benzimidazol 2-í[4'-(r,2',3'-tiadiazom)]-benzimidazol 2-[2'^(r,3',4'-tiadiazolil)]-Jbenzim:idazol 2^(1 '-pirazolil)-benzknidazol 2-(2'Hmetil-4'-tiazolil)-benzimidazol 2-(2'-oxazolil)^ben;zi,midazol 2-(2'-tiazolil)-benzimídazol. 3