159439. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szívre hatékony oxido-bufadienolidok előállítására
3 159439 4 epoxidgyűrűnek hidrogénbromiddal történő felhasításával, a keletkező brómhidrinből a 20,22--epoxidgyűrű tirietilaminnal történő regenerálásával, a ai-aldehidiasoport szelektív kondenzációjával kanbometoximetil-dietLlifaszfoináttal 21-Jtarbometoximetilén vegyületté a 3-fcetoicsopoirt megtartásával, a 20,22-epoxidgyűrűnek ibórtaífluoridétenrel 22-<aldehiddé történő izomerizálásával és vizesimetanolos sósavval végzett gyűrűzárással a (II) általános képletű vegyületté a 716 698 sz., 1968. június 17-i belga szabadalom, szerinti eljárással állítható elő. Az (V) általános képletű kiindulási vegyület a i(II) általános képletű vegyületből önmagában ismert módon N-brómacetaniid/perklóirsavval ,14,lí5-brómhidirinníé való átalakítással, hidrogértbromid Jehasításával és valamely bázissal kezelve az epoxidgyűrű képzésével és a 3-helyzetű ketocsoport redukálásával litium-jtrd-ítere.butoxi)-alumíniumhidriddel thidroxilcsoportta állítható elő. A találmány szerint nyert termékek újak és erősen pozitív inotrop hatásukkal valamint az ebből következő, a szívre gyakorolt kifejezett hatékonyságuklkai tűnnek ki. Ennélfogva szívzavarok gyógyszeres kezelésére alkalmasak, különösen elégtelen szívműködés és taehiikardia esetén. Előnyösen orálisan, tabletta vagy drazsé formájában kerülnek beadásra, melyek a hatóanyagon kívül szokásos segéd- és vivőanyagokat tartalmaznak, pl. tejcukrot, keményítőt, tragantot és másokat. Az eljárással nyert termékek gyógyszerek előállításánál közbenső termékként ás alkalmazhatók, pl. a 3^hidroxil vegyületek átalakításával a szteroidkémiá'ban szokásos származékokká, mint éterré vagy észterré. 1. példa: a) 3ß-Mdroxi4bufa-4,14,20(21 ),22(23)-tetraenolid (Illa) (anhidro-szcilHarenin) 518 mg (II) általános képletű 3^oxo-bufa-4,14,20i(2il),:2i2(23)-tetraenolid 52 ml abszolút tetrahidroíurános oldatához —10 és —5° közötti hőmérsékleten keverés közben cseppenkiet hozzáadunk 3,75 g litium-triJ(terc.butoxi)-<alumíniiumlhidridet tartalmazó 16,0 ml abszolút tetrahidroifuránt, 2 és 1/4 órán át tovább kevertetjük —3 és 0 C° között, majd erős hűtés mellett 20 ml 5%^os vizes ecetsavat osepegtetünk hozzá, további 30 percig keverjük, a reakció-elegyhez vizet öntünk és metilénkloiriddal extraháljuk. Ezt követően a metilénkloridot ledesztilláljuk, a kapott kristályos maradékot metilénklorid/iéter elegyből, 2 csepp piridin hozzáadásával átkristályosítjuk. 377 mg-ot kapunk a (III a) általános képletű vegyületből (14-anlhidiro^szcillarenin), olvadáspontja 198—200 C° (Koflerbank). • *:*! Jelleg: Infravörös sávok: 3480, 1735 és 1715, (váll) 1700, 1625, 1530 cm"1 Ibolyántúli spektrum: i. max: 299—300 m/i s = 5450 b) 3^-aicetoxi-bufa-4,14,20i(21),22(23)-tetraenolid (Illb) 10 250 mg 3i/?4údroxi-bufa-4,14,20(21),22(23)-teteraenölidot 20 C°-on 17 órán át állni hagyjuk 4 ml piridin + 2 ml ecetsavainhidrid elegyében. Azután a reakció-elegyet körülbelül 50 ml vízbe öntjük és 17 órás állás után dekan-15 tálassal leválasztjuk a kivált olajat. Metüénkloridban feloldjuk, az oldatot vízzel semlegesre mossuk és a metilénkloridot ledesztilláljuk. A 3|/J-a:cetoxi-Jbufa-4,il4,:2a(2[l),22(23)-tetra!enolidiot nyers amorf hab alakijában nyerjük ki, mely 20 tisztítás nélkül kerül feldolgozásra. Jelleg: Infravörös sávok: 1'7IH5—il'745, 1630, 1530, 1230 cm-1 ; hiidroxil-sáv nincs. Ibolyántúli spektrum: I max = 298—299 m/i, g = 5050 c) 3i/?-acetoxi-4,5^ : 14,15^-bisz-oxido-bufa-20i(2il),2a(23)-dienolid (I) 30 A (Illb) általános képletű 3^?-<acetoxi-foufa-4,14,20(21),22!(2!3)-tetraenolid 9 ml dioxános oldatához 0,32 ml jégecetet, 2,7 ml vizet és 210 mg N,N-dibrómbenzolszu]fonamidot adunk, és az elegyet 3 órán át 0 és 20 C° között, Sötét-35 ben állni hagyjuk. Ezután a reakdo-elegyet 100 ml vízbe öntjük, többször extraháljuk metilénkloriddal, az extraktumokat vízzel mossuk és az oldószereket vákuumban, legfeljebb 40 C°nál ledesztilláljuk. A visszamaradó, (IV) álta-4Q lános képletű 3 / 5-acetoxi-4 ;/ g,14; / ff-dihiidroxi-5a,-15ia-diforóm-bufa-20(21),22i(2i3)-dienolidot feloldjuk kevés, 2 :1 arányú metilénklorid/benzol elegyben és II. aktivitású semleges Woelm alumíniumoxid oszlopra (magassága 10 cm, átmé-45 rője 2 cm) visszük. Az oszlopot 20 percig magára hagyjuk, majd 2 :1 arányú metilénklorid/ /benzol eleggyel eluáljuk. Összesen 300 (ml eluálószert fogunk fel és az oldószer ledesztillálása után 175 mg-ot kapunk az (I) általános .. képletű vegyületből, mely metilénklorid/éter elegyből átkristályosítva 2.10—1211 C°-on olvad. Jelleg: Infravörös sávok: 171(5—1740, 1625, 1530, 1235 cm"1 hidroxil-sáv nincs. Ibolyántúli spektrum: 1 max = 298—299 ra.fi, 55 f = 5770 2. példa: 3/?-tacetoxi-4,5|(í?- : 14,15^-nbisz-oxido-bufa-60 20(2!l),22(23)-dienolid Az (V) általános képletű, 200 g 14,15í/?-oxido-szcillarenin — olvadáspontja 163—165 C° — 30 ml metilénkloridos oldatához 290 mg mono-65 perftálsav éteres oldatát adjuk és 5 órán át 2
