159432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiepin- és oxepinszármazékok előállítására

5 A (II) általános képletű kiindulóanyagok előállítási módját az első helyen leint eljárásmóddal kapcsolatban részletesen ismertettük, a vonatkozó irodalmi utalások 'megadásával. 5 A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek kívánt esetben a szokásos módszerekkel alakíthatók át szervetlen vagy szerves savakkal képezett addíciós sókká. Eljárhatunk pl. oly módon, hogy az (I) 10 általános képletű vegyület szerves oldószerre] készített oldatához a sóképző komponensként kívánt savát vagy annak oldatát adjuk. E reakció közegéül előnyösen oly szerves oldószereket választunk, amelyekben- a képződő só 15 nehezen oldódik és így a reakcióelegyből kiváló sót szűréssel különíthetjük el. Ilyen oldószerként pl. metanol, aceton, metiletilketon, aceton-etanol, ímetanol-éter vagy etanol-éter elegyek alkalmazhatók. 20 Az (I) általános képletű vegyüleitéket gyógyszerekben a szabad bázis helyett gyógyszerészeti szempontból elfogadható savakkal képezett addíciós só alakjában is felhasználhatjuk. Erre a célra oly savakkal képezett sók alkalmasak, 25 amelyek anionjai a tekintetbe jövő adagolásban nem toxikusak. Előnyös továbbá, ha gyógyszer-Jhatóanyágként jól kristályosodó és nem vagy csak kevéssé higroszkópos sókat alkalmazunk. Az (I) általános képletű vegyületekkel való só- 3Q képzésre alkalmas savak példáiként a sósav, brómhidrogénsav, kénsav, foszforsav, metánszulfonsav, etánszulfonsav, ^-hidroxietánszulfonsav, ecetsav, almasav, borkősav, citromsav, tejsav, oxálsav, borostyánkősav, fumarsav, ma- 35 leinsav, benzoesav, szalicilsav, fenilecetsav, mandulasav és embonsav említhetők. A találmány szerinti új hatóanyagok — amint ezst már említettük — orális, rektális vagy pa- 40 renterális beadással kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. Az adagolás mértéke az alkalmazási módtól, a vegyület faj táj ától és a kezelendő egyén korától és állapotától függ. A szabad bázis vagy a gyógyszerészeti szempontból 45 elfogadható sók napi adagja melegvérűek esetében 0,1 mg/kg és

10 mg/kg között lehet. A megfelelő adagolási egységek, mint drazsék, tabletták, végbélkúpok vagy ampullák a találmány szerinti hatóanyagot vagy annak gyógy- 50 szerészeti szempontból elfogadható sóját előnyösen 5 mg és 200 mg közötti mennyiségben tártaim azhatj ák. Az orális beadás céljaira alkalmas adagolási ^ egységek az (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját 1—90% mennyiségi arányban tartalmazhatják, valamely pl. szilárd por alakú vivőanyag, mint tejcukor, répacukor, mannit, ^ keményítőfélék, mint burgonyakeményítő, kukoricakeményítő vagy amilopektin, továbbá lamináriapor vagy citrusvelőpor, cellulózszármazékok vagy zselatin kíséretében, adott esetben simítószerek, mint magnézium- vagy kalcium- 55 6 sztearát vagy polietilénglikdiok hozzáadásával. Az említett anyagokból készített keveréket tablettákká vagy drazBÓmagokká sajtoljuk. A drazsómagokat pl. tömény cukoroldatból készített bevonattal láthatjuk el, amely bevonóanyaghoz még pl. arabmézga, talkum és/yagy titándioxid is adható. Alkalmazható bevonóanyagként valamely illékony szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakk is. Az említett bevonóanyagokhoz színezékeket is adhatunk, pl. a különböző hatóanyag-mennyiségek megjelölése céljából. További orális adagolási egységekként zselatinból készült összedugható kapszulák, vagy pedig zselatinból és lágyítószerből, mint glicerinből készített lágy, zárt kapszulák készíthetők. Az előbbiek a hatóanyagot előnyösen szemcsézett alakban, pl. töltőanyaggal, mint kukoricakeményítővel és/vagy simítószerékkel, mint talkummal vagy magnéziumsztearáttal, továbbá kívánt esetben stabilizátorokkal, mint nátrium-metafoiszulfittal (Na^Os) vagy aszkorbinsavval keverve tartalmazhatják; a zárt lágy kapszulákban a hatóanyag előnyösen valamely erre alkalmas folyadékban, pl. folyékony polietilénglikolban oldott vagy szuszpendált alakban alkalmazható, adott esetben ugyancsak stabilizátorok hozzáadásával. Rektális alkalmazásra szolgáló adagolási egységekként pl. végbélkúpok készíthetők, amelyek a hatóanyagot vagy annak valamely alkalmassóját egy zsír-alapanyaggal kombinálva (tartalmazzák. Készíthetők ilyen célra továbbá zselatin-rektálkapszulák is, amelyek a hatóanyagot vagy annak alkalmas sóját polietilénglikollal kombinált alakban tartalmazzák. Parenterális, különösen intramuszkuláris beadás céljaira ampullázott készítményeiket állíthatunk elő, amelyek a hatóanyagot előnyösen valamely vízben "oldódó só alakjában tartalmazzák, előnyösen 0,5—5% koncentrációban, adott esetben erre alkalmas stabilizálószereket és/ vagy pufferanyagokat is tartalmazó vizes oldatban. A tabletták, drazsék, kapszulák, végbélkúpok és ampullázott készítmények előállítási módját közelebbről az alábbi előírások szemléltetik: a) 250 g 2Hmetil-:2,3-dihidTO-HlHHdibenzo[2,3: :6,7]tiepino[4,5-c]pirrol-metánszulfonátot összekeverünk 175,80 g tejcukorral és 169,70 g burgonyakeményítővel, a keveréket 10 g sztearinsav alkoholos oldatával megnedvesítjük és szitán átnyomva szemcsésítjük. Szárítás után 160 g burgonyakeményítőt, í200 g talkumot, 2,50 g magnéziumsztearátot és 312 g kolloid szilíciumdioxidot keverünk hozzá, majd ebből a keverékből 10 000 db egyenként 1O0 mg súlyú és 25 mg hatóanyagtartalmú tablettát sajtolunk. A tabletták kívánt esetben osztóhornyokkal is elláthatók, a finomabb adagolás megkönnyítésére. 3