159432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás tiepin- és oxepinszármazékok előállítására
159432 8 b) 250 g 2-etil-i2,3-diihidro^lH-dibenzo[:2,3:6,7J-tiepmo[4£-.c]pinTol-metánszulfonát és 175,90 g tejcukor keverékéből 10 g satearinsav alkoholos oldatával a fenti módon szemcsézett készítményt állítunk elő, ezt megszárítjuk, majd 56,60 g 5 kolloid szilíciumdioxid, 165 g talkum, 20 g burgonyakeményítő és 250 g magnéziuimsztearát hozzákeverése után a kapott keverékből 10 000 db drazsémagot sajtolunk. E drazsémagokat azután egy 502,28 g kristályos répacukor, 6 g 10 sellak, 10 g arabmézga, 0,22 g színezék és 1,5 g titándioxid felhasználásával készített tömény sziruppal vonjuk be és a bevont drazsékat megszárítjuk. Az így kapott drazsék egyenkénti súlyú li20 mg, hatóanyagtartalma 25 mg. 15 c) 1000 db, egyenként 25 mg hatóanyagtartalmú kapszula előállítása céljából 25 g 2-metil-5-i metoxw2,3-dihidro-lH-dibenzoi[)2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirrol-imetánszulfonátot összekeverünk 248 20 g tejcukorral, a keveréket 2 g zselatin vizes oldatával egyenletesen megnedvesítjük és egy erre alkalmas szitán (pl. az V. Svájci Gyógyszerkönyv szerinti III finomságú szitán) átnyomva szemcsésítjük. A kapott szemcsés anyagot 25 szárítás után összekeverjük 10 g szárított kukoricakeményítővel és 15 g talkummal, majd egyenletesen elosztva 1000 db 1 nagyságú kemény zselatinkapszulába töltjük. d) Végbélkúp-alapmassza előállítása céljából 30 2,5 g 2-etil-5-metoxi-2,3-diihidro-lH-di, benzo[2,3: :6,7]tiepino! [4 ) 5-c]pirrol~metánszulfonátot elkeverünk 167,5 g Adens^solidus zsíralapanyagban és ebből a keverékből 100 db, egyenként 25 mg hatóanyagtartalmú végbélkúpot öntünk. 35 e) 25 g 2-8til-2,3-dihiidro-lH^diibenzo[2,3:l 6,7]tiepino[4,5-c]pirrol^metánsziulfonátot 1 liter vízben oldunk, az oldatot 1000 ampullába töltjük és sterilizáljuk. A készítmény egy-egy ampullában 25 mg hatóanyagot tartalmaz 2,5%-os ol- 40 dat alakjában. Az (I) általános képletű új vegyületek előállítási módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlá- 45 tozva. Ismertetjük a példákban az eddig le nem írt közbenső termékek előállítási módját is. A példákban a hőmérsékleti adatok Celsiusfokokban értendők. 50 1. példa: a) 25,0 g 10,ll-J biszJbrómmetil--dibenzo-[b,!f]tiepint 150 ml abszolút benzolban oldunk. Ezt 55 az oldatot 1 óra alatt hozzácsepegtetjük 75,0 g metilamin 425 ml metanollal készített és 40° hőmérsékleten tartott oldatához. A reakcióelegyet további 2 óra hosszat 50°-on keverjük, majd az oldószert és a metilamin feleslegét le- 60 desztilláljuk. A maradékhoz 100 ml vizet adunk. A kapott szuszpenziót éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot etanolból átkristályosítjuk; az 55 így kapott 2Hmetil^2,3-dihiidro-lH-dibenzo[í2,3: :6,7]tiepino[4,5-c]pirrol 109—110°-on olvad. 12,5 g fenti módon kapott bázist 25 ml abszolút acetonban oldunk és óvatosan hozzáadunk 4,5 g metánszulfonsavat. Ennék hatására kikristályosodik a metánszulfonát, amely abszolút etanolból történő átkristályosítás után 238—243°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagat az alábbi módon állítjuk elő: b) 38,5 g lOíll-dimetil-dibenzofbyfj-tiepint — vö. M. M. Urberg és E. T. Kaiser, J. Am. Chem. Soc. 89, 5931 (1967) — 385 ml széntetrakloridban oldunk. Az oldathoz 58,0 g N-bróm-szukcininiidet és 1,1 g dibenzoilperoxidot adunk. Keverés és két 200 W lámpával történő megvilágítás vagy egy ibolyántúli fényforrással történő besugárzás közben az elegyet felforraljuk és addig tartjuk forrásban, míg a folyadékfázis alján összegyűlő N-forórrHSzukcinimid teljesen át nem alakul az oldat felszínén úszó szukcinimiddé. Ezután a reakcióelegyet 20° hőmérsékletre hűtjük és a szukcinimidet kiszűrjük. A szűrletet vízzel mossuk vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és rotációs bepárlóban teljesen bepároljuk. A maradékot benzolból átkristályosítva kapjuk a 10,11-bisz-brómmetil-dibenzo[b,f] tiepint, amely 150—151°-on olvad. 2. példa: Az 1. példa a) bekezdésében leírthoz hasonló módon állíthatók elő az alábbi végtermékek is: a) 20,0 g 10,ll-íbisz-brómmetil-dibenzo[b,fltiepin és 17,5 g etilamin kiindulóanyagokból 100 ml metanolban a 2-etil-2,3-dihidro-lH-dibenzo[:2,3:6,7]tiep:mo[4,5-c]pirrol, amely petroléterből kristályosítva 83—85°-.on olvad; abszolút etanolból kristályosított metánszulfonát ja 220-^223°-on olvad. b) 20,0 g lOjll-bisz-Jbrómmetil-dibenzoIb,!]tiepin és 33,0 g butilamin kiindulóanyagokból 150 ml metanolban a 2-butil-.2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirrol, amely petroléterből kristályosítva 69—70°-on olvad. A szabad bázisból etanolos sósavoldattal előállított, majd abszolút etanol és abszolút éter elegyéből átkristályosított hidroklorid 220—224°-on olvad. c) 13,2 g 10,ll-bisz-brómmetil-dibenzo[b,f|tiepin és 30,3 g hexilamin kiindulóanyagokból 100 ml metanolban a 2-hexil-2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirrol; a kapott nyers termékből előállított és acetonból kristályosított metánszulfonát 158—187°-on olvad. d) 13,2 g 10,ll-bisz-brómmetil-dibenzo[b,f]tiepin és 19,7 g izopropilamin kiindulóanyagokból 100 ml metanolban a 2-izopropil-i2,3-dihidro-lH-dibenzo[2,3:6,7]tiepino[4,5-c]pirrol, nyers termékként; az abszolút etanolból kristályosított metánszulfonát 282-^284°-on olvad. 4
