159342. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-arilbenzazin-származékok előállítására
13 159342 14 A reakció elvégezhető olyan kénsavas- illetve foiszforsavas-származékkal is, melyben egy illetve két hidroxil-csoport blokkolt, és az így kapott észterekből azután hidrolitikus vagy hidrogenolitikus úton távolítjuk el az ott levő 5 védőcs-opartoíkat. Végülis a kapott kénsavas illetve fosafor&avas észterek bázisokkal történő kezelés hatásaira átalakíthatók a fiziológiailag alkalmas fém-, illetve ammónium-sóikká. 10 Az I általános képletű vegyületben (Y = H) kívánt esetiben az NH-csoiport acilezhető,, pl. oly módon, hogy a vegyületet valamely 1—8 szénatoimos karbonsav-anhidriddel vagy -halo- 15 ganiddel (pl. kloriddal vagy bromid dal) reagáltatjuk 0—200 C° előnyösen 20—120 C° közötti hőmérsékleten, ineirs oldószer jelenlétében vagy távollétében. Az említett siavanlhidridek vagy sav-balqgenideik az alábbi savakból szármáz- 20 tathatók: ecetsav, propionsav, vajsav, izovajsav, valeriáinsaiv, izovaleirjánsav, kapronsav. önantsav, tenzoesav, ka.prilsav, o-, m- vagy p-toiluilsav. 25 Az I általánas képletű benzazin-sz.á;rmazékok végülis savas kezelés hatására átalakíthatók a fiziológiailag alkalmas savaddieiós sóikká. E reakció szempontjából csak olyan savak jönnék számításba, amelyekkel képezett sók fizi- 30 ológiai problémát nem okoznak. így alkalmazhatunk szerves és szervetlen savakat, pl. alifás, aliciklusos, aralifás, aromás vagy heterociklusos egy- vagy több-bázisú karbon- vagy szulfonsavakat; pl. hangyasavat, ecetsavat, 35 propioinsavat, pivalinsavat, dietilecetsavat, oxálsavat, rnalonsavat, borostyánkősavat, pimelinsavat, fumársaivat, maleinsavat, tejsavat, borkősavat, almasavat, aminők arbonsavat, szulíaminsavat, benzoesavat, szalicilsavat, fenilp.ro- 40 pionsavat, .citromsavat, glukonsavat, aszkorbin- savat, izoinlikotinsavat, ímetánszulfonsavat, naftalm-imono- és -diszulifonsiavalkat, kénsavat, salétromsavat, halotgénhidrogéinsavakat, mint sósavat vagy brómhidrogénisavat vagy foszfor^ 45 savakat, mint pl. ortoifoszforsavat. Az új vegyületeket szilárd és/vagy folyékony gyógyiszerhordozó anyagokkal összekeverve alkalmazhatjuk mind az ember-, mind az állat- 50 gyógyászatban. Hordozóanyagokként azok a szerves vagy szervetlen anyagok jönnek számításba, amelyek alkalmasak-a parenterális, enterális vagy topikus felhasználásra és .amelyek az új vegyületeikkel nam lépnek kémiai relak- 55 dóba; ilyen anyag például a víz, a növényi olajok, pol<ietiléngliikoio.k, zselatin, tejcukor, keményítő, maginéziumiszteairiát, talkum, vazelin, és a, koleszterin. Pareinterális alkalmazásira oldatok szolgálnak, előnyösen olajos vagy vizes oldatok, go valamint szuszpenziók, emulziók, vagy implantátok. Az enterális alkalmazásra tablettákal, drazsékat, szirupokat vagy leveket használunk, a topikus felhasználásihoz pedig kenőcsöket, krémeket vagy púdereket. Az említett készít- 65 menyeket adott esetben sterilizálhatjuk vagy hozzáadhatunk segédanyagokat, pl. konzerváló szereket, stabilizáló szereket vagy nedvesítő szereket, sókat az ozmotikus nyomás .befolyásolására, puffer-ainyagokat, szín-, íz- és/vagy aromia-anyagofeat. A találmány iszerinti anyagokat előnyösen' 1—500 mg-os dózis-egységben adagoljuk. Az alábbi példákban a hőmérséklet-értékeket C°-o!kban adtuk meg. 1. példa: a) 6,02 g ia-(o^nitrafenoxi)-p^metoxiproipio! fenon i(op.: 129—130 C°; előállítható c-faróm-p-metoxipropiofenonlból -és az o-nitrofenol káliumsójából, aoetionos oldatban, káliumkaribonáí jelenlétiében) 375 ml 70i%^os etanolos oldatához 5 ,g vasport adunk és forrásig hevítjük. Keverés közben hozzátesepegtetünik 0,32 ml koncentrált sósavat 5 ml 70%-Jos etanolban oldva és a keveréket 6 órát forraljuk. Lehűlés után szűrünk, a .szűrletet töményítjük és víz, és kloroform közötti megoszlást végzünk. A kloroformos fázist vízzel mossuk, nátriumszuilfát fölött szárítjuk és bepáiroljuk. 2-metil-3-anizil~2EH,44>enzoxazint kapunk, op.: 124—125 C° (éterből). Analóg módon jutunk: a^!3-metoxi-.6-,mtro-fenoxi)jp-metox, ipropiofenonból <op. 104—106 C°; előállítható a 3-metoxi-6-nitiroifienol káliumsója és a-bróm-p-metoxipropiofanon reakciójából); kapott termék: 2-jmet:ili3-nanizil-7-metoxi-.2íH-ú ,4-toenz.oxazin; p-)benziloxipropiofieinön-ia-o-.nitrafeniléteirből: 2-metil-3-p-benziloxifenil-2IH-il ,4-benzoxazi:n; p-hidroxipropiofenon-ja-o-nitrofenileterbol: 2-metil-3-p-hidrox'ifenil"2lH-l ,4-benzoxazin; a-(2-nitrof eno.x.i)-lbutiraf enonból: 2-etJl-3-fenil-2H-íl,4-benzoxazin; a-(3-metoxi-6^nitro-fenoxi)-ibutiirofenonból: 2-etil-3-J formil-7-imietioxH2H-Jl ,4-benzoxazin; a-((2-nitro!feno.xi)^p-benzilio3ci-butirofenanból: 2-etil-i3~p4>enzilioxiife,nil-3mi ,4-benzoxazin; a-l (2-nitrafe:noxi)-p J hidroxi-butiröfienonból: 2-.etilH3-p-hidroxiifenil-2, H-l ,4-benzoxazin. b) 2,53 g 2-m.etil-3^nizil^2iH~l,4-ibenzoxazint 100 ^ml metanolban, oldunk és 0,5 g 5%r-o.s Pd/ /C-vel hidrogénezzük. A számított mennyiségű hidrogén felvétele után szűrünk és bepárolunk. Kapott termék: 2-metil-.3-ainiziM,4^benzoimorfolin, op.: 64 C° {éter/petiroléterből). Analóg módon jutunk: a megfelelő 2H-1,4-benzoxazinok hidriogénezésével a: 2-metil-3-anizil-7-metoxi-l,4-benzm,orfolin-hoz, 2-.metil-3-p-hidroxifeml-l,4-benzmorfolin-hoz, 2-etil-3-fenil-l,4-benzmorfolin-hoz, 2-eiil-3-fenil-7-metoxi-l,4-benzmorfolin-ho:Z! 2-etil-3spHhidiroxiifenil-il,4-benzo[morfol,in^hoz. T
