159310. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4,6,7-triklór-szteroidok előállítására
3 159310 4 képletű csoportot tartalmazó (I) képletű vegyületet kortikoidszerként használhatjuk. Az (I) képletű vegyületeket a gyógyászatban hatóanyagot és enterális, perlkutáns vagy parenlterális adagolásra alkalmas inert hordozóanyagot tartalmazó készítmények alakjában alkalmazhatjuk. Hordozóanyagiként pl. vizet, zselatint, gumi arábicumot, tejcukrot, keményítőt, nuagnéziumsztearátot, talkumot, növényi olajokat, poliallkilénglikolo'kat, vazelint stb. használhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd (pl. tabletta, drazsé, kúp, kapszula), félszilárd (pl. kenőcs) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy emulzió) formában készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetok és/vagy segédanyagokat (pl. konzenváló-, stabilizáló-, nedvesítő- vagy emulgálószereket, az ozmózisnyomás változását előidéző sókat, vagy puffereiket) és/vagy más gyágyászatilag értékes anyagokat tartalmazhatnak. Eljárásunk toiválbbi részleteit a példákban ismertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A kiindulási anyagok ismert vegyületek vagy ismert vegyületcsoporthoz tartoznak. 1. példa: 1,0014 g 6-klór-17,2;l-di)hidroxi-preg'na-4,8--dién-3,ll,:20^rTOn-2íl-Hacetát 58 ml etanolmentes kloroformmal képezett, 3 G°-ra hűtött oldatához 3 csepp, vízimentes hidrogéhlkloridgázzal telített kloroformot, majd 2,5 ínl 1 mólos széntetrafclóridos klór-oldatot adunk. 30 perc múlva 3 C°-on további 3 csepp, vízmentes hidrogénkiloriddal telitett kloroformot adunk hozzá. 50 perc múlva á rieakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten néhány másodpercig vízmentes hidrogénkloridgázt vezetünk át. Ä reakcióelegy ultraibolya spektrum alapján 25 perc múlva kiindulási anyagot már néni tartalmaz. A színtelen oldatot 5%-os mátóumhidrogénkarfoonátoldattal mossuk, magnéziumszultfát felett szárítjuk és vákuumban betöményítjük. Á kapott színtelen habot etilacetát/hexán elegyből kétszer átkristályolsítjuk. Az ily módon kapott 45,6,7^ti*lór-l;7,2il^MdroxHpreg;n-5-én-3,ll,-20-trion^2il-acetát 196—199 G°-on olvad; (a)D = —23,1°. 2. példa: 5 g 6-Jklór-6-dehidro-17«-aoeloxi-progeszteron 75 ml kloroformmal képezett 0 C°-ra hűtött oldatához 12,5 ml 1,04 mólos széntetrakloridos klór-oldatot adunk. A reakcióelegyet fél órán át 0 C°-on keverjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 10 ml hexánnal kezeljük és az oldószert ismét eltávolítjuk. Világossárga hab marad vissza. A maradékot 25 ml éterrel eldörzsöljük és 0 C°-on egy éjjelen át állni hagyjuk. A csapadékot éterrel, többször kezeljük. Az ily módon kapott 5 nyers 4§,6,7^-triklór-:17ia-ihiidroxi, -pregn-5-én-3,20-dion-acetát etila'cetát/oiklöhexán elegyből történő kristályosítás után 205—207 C°-on (bomlás) olvad. (a)D — —138,81° (c = 1,3 kloroformban). 10 ' 3. példa: 2,5 g 6-klór-17!/?-.hidroxi-androszta-4,6-dién-15 -3-on-acetát 50 ml kloroformmal képezett, 0 C°-ra hűtött oldatához 7,2(2 ml 1,05 mólos széntetrakloridos klór-oldatot adunk. A reakcióelegyet fél órán át 0 C°-on keverjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot 20 éterrel eldörzsöljük, majd a kapott nyers terméket metiilénlklorid/éter elegyből kristályosítjuk. Az ily módon kapott 17j(?-hidroxi-4^,'6,7^-trilklór-androszt-5-én-;3-on-a:cetát 225—230 C°on olvad (bomlás). (a)D '== —^127,33° (c ==' 1,3 25 kloroformban). 4. példa: 0,352 g litium-tri-t-ibutoxi-alumíniumhidrid 5 ml vízmentes tetraíhidroífuránnal képezett oldatához 0 C°-on 0,3 g 17^-Jbidroxi-4^i6,7§-trilklór-androszt-S-én-S-on^acetát és 3 ml vízmentes 35 tetrahidrofurán oldatát adjulk. A reakcióelegyet 1 órán át 0 C°-on keverjük és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A maradékot metilénkloriddal elegyítjük és az elegyet pH = 6 értékre savanyítjuk. A metilénlkloridos oldatot 40 szárítjuk és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. Metilénklorid/éter elegyből történő kristályosítás után 197—202 C°-on bomlás közben olvadó 3^,il7j/J-íhidroxi^45,6,7^-trilkIór-androszt-5-énnl7/?-tacetátot kapunk. («)D = —197,22° 45 (c = 1,1 kloroformban). 5. példa: 3,0408 g 6-4?lórjl7ia-lhidroxi-16-metilén-pregna-4,6-dién-3,:20-dil onaioetát 50 ml kloroformmal képezett oldatához 0 C°-on 9,5 ml 0,88 mólos széntetrakloridos klór-oldatot adunk. Á réak-55 cióelegyet 45 percen át 0 C°-on keverjük. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk, a maradélkot 10 ml hexánnal kezeljük és az oldószert isimét ledesztílláljulk. A maradékot 25 ml éterrel eldörzsöljük és egy éjjelen át szolbahamérsék-6o leten állni hagyjuk. A kiváló nyersterméket metiliénklorid/éter elegyből és " etilacetátból kristályosítrjuk. Az ily módon kapott 4^,6,7^-triklorHl7ia-lhidroxiJlßjmetilon-pregn^5-en-3,20--dion-acetát H98—202 C0-on (bomlás) olvad. 65 UV. max. 230 m/A (* 5,270) etanolban. ?
