159278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazaciklusos vegyülete3k előállítására
19 és az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyatö hűtő alatt. Az oldószert ezután csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, az oldatot magsavanyítjuk és a kivált szilárd termékét szűréssel elkülönítjük. Vizes etanoliból történő átkristályosítás után a kapott 4,6~dioxo^3-metil-5H(3-trifluormetil-fenil)-4,5,6,7-tetrahidro-izotiazoloí[5,4-d]piri:midin 141—146°-on olvad. 2,5 g 4,6-dioxo-3-metü-5-:(3-trifluormetil-fenilJ^^.ejT-tetirahidroHizotiiazolqltS^-dlpirimidin, 10 ml foszforoxiklorid és 1,5 ml N,N-dimetilanilin elegyét olajfürdőben 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A foszforoxiklorid feleslegét azután csökkentett íiyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékhoz 10 ml toluolt adunk és az oldószert újból elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml jeges vízzel kezeljük és a e-klór-S-metil^-oxo-S^S-triíluormetil-fenil)-4,5-dihidro-izotiazoloi[5,4-d]pirii midint m etilénkloriddal extraháljuk". A metilénkloridos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 13. példa: 3-etil-6-klór-<5-metil-4-oxo-4,5-dihidro-izotiazoloi[5,4-d]pirimidin (előállítva az alább leírt módon), 3 g trietilamin és 2,5 g morfolin elegyét 30 ml toluolban 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd bepároljuk szárazra. A maradékot jeges vízzel kezeljük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, bepéroljuk szárazra és a maradékot 50 g semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk. A kloroformmal kapott eluátumot bepároljuk és a maradékot etilaoétát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Az így kapott (XVII) képletű 3-e;til-5-(miét.il-'6H(4^morfolino)H4-oxo-4,5-dihidro-izotiazolo![i5,4-d]pirimidin 120—<12il0-on olvad. A fenti eljárás kiihdulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: 26 g kálium-tiocianát és 75 ml száraz acetonitril elegyét 10—15° hőmérsékleten keverjük és eközben 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 43 g klórhangyasav-fenilésztert. További 5 perc múlva 36 g 2-iamino-l-l buténkarbon:sav-etilészter 50 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük hozzá, miközben az elegy belső hőmérsékletét 10—15°-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet még további 15 percig 16° hőmérsékleten, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. A kapott oldatot azután 750 ml vízbe öntjük és 1 óra hosszat keverjük. A terméket éterrel extraháljuk, az éteres oldatot elkülönítjük, vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot benzol és hexán elegyéből kristályosítjuk; az így kapott N-J (3-amino-2-i karbetoxi-2--pententioil)-lN-kanbofenil^oxiarnin 116°-on olvad. 20 40 g N-(3-amino-2-| karbetoxi-1 2-1 pententioil)-N-karbofenil-oxiiamint 80 ml etilacetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót 10° hőmérsékletre hűtjük és keverés közben hozzácsepegtetjük 15 5 ml bróm 60 ml etilacetáttal készített oldatát. A bróm hozzáadását megszakítjuk, ha káliumjodid^keményítő papírral már a bróm csekély feleslegét mutathatjuk ki. Ezután az oldathoz éter feleslegét adjuk, a képződött csapadékot 1) leszűrjük, etanolban oldjuk és ezt az oldatot jeges vízzel hígítjuk. A képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és hexánból kristályosítjuk. Az így kapott 3-etil-4-karbetoxi~5-N-karbofeniloxi-amino-izotiazol 81—83°-on olvad. 15 10 g 3-etil-4-ik)arbetoxi-5-N-karbo!fei niloxi-aminoizotiazol 50 ml etanollal készített oldatához. 50 ml etanolos 33%,-os metilaimin-oldatot adunk és az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafo-20 lyató hűtő alatt. Az oldószert azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékot jeges vízzel eldörzsöljük, szűrjük és vizes etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 3-etil-4--karbetoxi-5iN^(;N-:metilkarbamoll)-a.mino-izo-25 tiazol 181—183°-on olvad. 9 g 3-etil-4-karbetoxi-5-iN-(N-metilkarbamoil)-amino-izotiazol és 90 ml 4 n vizes nátriumhidroxid elegyét a szilárd anyag teljes oldódá-33 sáig melegítjük, majd az oldatot további 5 percig forraljuk, lehűtjük és megsavanyítjuk. A kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és vizes metanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 3-étil-4,6-dioxo-5-<metiig5 4,5,6,7-tetrahidro-izotiazo l lto i [5,4-d]pírilmidin 216— 218°-on olvad. 4,5 g 3-etil-4,6-dioxo-5-metil~4,5,6,7-tetrahidro-izotiazolo'[5,4-d]pirimidin, 25 ml foszforoxiklorid és 2,5 ml N,iN-dimetilanilin elegyét olaj-4Q fürdőben 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A foszforoxifcloírid feleslegét ezután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékhoz 10 ml toluolt adunk és az oldószert még egyszer elpárologtatjuk. A maradékig hoz 100 ml jeges vizet adunk és a 3-etil-6-klór-5-metil-4-oxoH4,5-diihidro-izotiazolo{5,4-d]pirimidint metilénkloriddal extraháljuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 14. példa: 3-etil-6-klór-4-oxo-5-(2-feniletil)-4,5-dihidro-izotiazolö:[: 5,4-d],pirimidint (előállítva az alább leírt módon) 40 ml toluolban, amely 2 g trietilamint és 1,5 g morfolint is tartalmaz, 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk szárazra. A maradékhoz vizet adunk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljük szárazra és a maradékot 25 g semleges alumíniumoxidon kromatograífáljuk. A ft.h kloroformmal kapott eluátumot bepároljuk és 10
