159278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazaciklusos vegyülete3k előállítására
21 159278 22 a maradékot etilacetát és hexán elegyeből kristályosítjuk. Az így kapott (XVIII) képletű 3--etil-:5-i(2-íeniístil)^6-H(4-morfolino)-4-oxo-4,i5-dihidro-izotiiazolo[5,4-d}piri!midin 114—115°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: 4,8 g 3-etil-4-)karbetoxi-5-, N-kiarbofeniloxí-amino-izotiazol (előállítva a 13. példában leírt módon) 25 ml etanollal készített oldatához 2 g 2-feniletilamint adunk és az elegyet 1 óra hosszat forraljuk Visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk és a maradékot etilacetát és hexán elegyeből kristályosítjuk. Az így kapott 3-etil-4-karbetoxi-!5-N-:[!N-i(2-feniletil)-2-karbamoy]-am:ino-izotiazol 1Ö9—l:6il°-on olvad. 0,5 g nátrium 35 ml metanollal készített oldatához 4,5 g 3^etil-4-karbetoxi-5-N-[:N-<2-feniletil)-karbamoil]-a,miiio-izotiazolt adunk és az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert azután csökkentett nyomás alatt bepároljuk, a maradékot vízzel kezeljük és a vízben nem oldódó részt kiszűrjük. A szűrletet megsavanyítjuk, a levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, mossuk és vizes etanolból .átkristályosítjuk. Az így kapott 3-Hetil-4,6-dioxo-5j(2-feniletil)-4,5,i6,7-tetrahidro-izotiazolo[5,4-d]pirimidin 185—188°- on olvad. 4 g 3-tetil-4,6-dioxo^5H(2^feniletil)-4,'5,6,7-tietrahidro-izotiazola[5,4-d]pirimidin, 15 ml fo-szforoxiklorid és 2 ml diimetilamlin elegyét 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A foszforoxiklorid feleslegét azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékhoz 10 ml toluolt adunk és az oldószert újból elpárologtatjuk. A bepárlási maradékhoz 100 ml jeges vizet adunk és a 3-etil-6-klór-5-;(2-feniletil)-4-0X0-4,5Hdiihidro.-izotiazolo[5,4-d]pirimidint metilénkloriddal extraháljuk. A metilénkloridos oldatot elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 15. példa: 6-klór-5-metil-3-nHprapil-4-oxo-4,5-dihidro-izotiazolo! [5,4-d]pirimidint (előállítva az alább leírt módon) 50 ml toluolban, amely 5 ml trietilamint és 4,5 g morfolint is tartalmaz, 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk szárazra. A maradékhoz jeges vizet adunk és etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 50 g semleges alumíniumoxidon kromatografáljük, a kloroformmal kapott eluátuimot bepároljuk és a maradékot hexániból kristályosítjuk. Az így kapott (XIX) képletű 5-metil-i6n(4-morfolino)-f4-oxo-3-n-prqpil-4,5-dihidro-izotrazolo[5,4-d]pirimidin 103—105°-on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: 13,8 g káliumtiocianát és 60 ml száraz acetonitril elegyét 10—15° hőmérsékleten keverjük és ezalatt, 15 percen belül hozzácsepegtetünk 2,6 g klórhangyasav-fenilésztert. További 5 5 perc múlva 20,9 g 2-amino-l-penténl karbonsav-etilászter 40 ml aoetanitrillel készített oldatát csepegtetjük az elegyhez, miközben annak belső hőmérsékletét 10—15°-on tartjuk. A hozzáadás befejezése után az elegyet további 10 15 percig 15°-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot beleöntjük 500 ml vízibe és 1 óra hosszat keverjük az elegyet. A kapott terméket azután éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nát-15 riumszulifáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és hexán elégyével eldörzsöljük és szűrjük. A kapott N-.(i3-amino-2-karbetoxi-2--hexentioil)HN-karbofeniloxi^amin benzol és hexán elegyeből történő átkristályosítás után 20 113—lil5°-on olvad. 35 g N-i(3-amino-2-karbetoxi-2-hexentioil)-N-karbofeniloxi-amint 80 ml etilacetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót 10° hőmérsékletre 25 hűtjük, majd keverés közben hozzácsepegtetjük 12 ml bíróm 25 ml etilacetáttal készített oldatát. A bróm hozzáadását befejezzük, amikor káliumjodid-keményítő papírral már a bróm kis feleslege mutatható ki. Ezután éter feleslegét 30 adjuk az oldathoz; olajszerű termék válik ki, ezt 25 ml etanolban oldjuk, az oldatot 250 ml jeges vízzel hígítjuk, A szerves anyagot éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepá-35 roljuk. A kapott olajszerű maradiékot, amely 4-J kar!betoxi-5-N-kairbofeniloxi-amino-3-n-propil-izotiazol, további tisztítás nélkül használhatjuk fel a következő reakciólépésiben. 40 20 g nyers olajszerű 4-karbetoxi-5-iN-kartbofeniloxi-amino-3-n-propil-izotiazol 50 ml etanollal készített oldatához 35 ml SSA/o-os etanolos metilamin-oldatot adunk. Az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd 45 csökkentett nyomás alatt beplároljük. A maradékot vízzel eldörzsöljük, leszűrjük és vizes etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 4--ikarbetoxi-5-N-(N-m'etil-karbamoil)-amino-3--n-propil-izotiazol 171—173°-on olvad. 50 A fenti módon kapott 4-l karbetoxi-5-N-(N-metil-karbamoil)^amino-3-N-jpropil-izotiazol és 140 ml 4 n vizes nátriumihidroxidoldat elegyét a szilárd anyag teljes oldódásáig melegítjük, 55 majd további 5 percig forraljulk visszafolyató hűtő alatt, azután lehűtjük és megsavanyítjuk. A szilárd terméket leszűrjük, vízzel mossuk és vizes etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 4,6-dioxo-5-metilJ3-n-prapil-4,5,6,7-tetrahidro-60 -izotiazola['5,4-d}pirirn:idin 141—Jl4l3°-on olvad. 8 g 4,6-dioxo-5-metil-3-(n-piropil-4,5,6,7-teteahidro-izotiazoloj[i5.4-d] pirimidin, 40 ml foszforoxiklorid és 4 ml N,N^di;míetilanilin elegyét 5 65 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. 11
