159278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazaciklusos vegyülete3k előállítására
17 159278 18 Az oldószert azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékot vízben oldjuk és az oldatot megsavanyítjuk. A levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk ás vizes etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 5-n-butil-4,6-dioxo^3-m'etil-4,5,>6,7-tetiiahidro-izotiazolo[5,4-d]piirimidin 128—130°-on olvad. 4 g 5-n-foutil~4,6-dioxo-3-metil-4,5,6,7-tetrahidroizotiazolo{5,4-d]pirimidin, 25 ml foszforoxiklorid és 2,5 ml N,\N-di:metil-anilin elegyét olajfürdőben 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A foszforoxitklorid feleslegét azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékhoz 10 ml toluolt adunk és az oldószert még egyszer elpárologtatjuk. A maradékot 100 ml jeges vízzel felvesszük és az ö-Jn-butil-ß-klór-3-!metil-4-oxo-4,5-di:hidro-izotiazolo{!5,4-d]pirimidint metilénkloriddal extraháljük. A metilénkloridos oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 10. példa: 6-klár-3-met:il-5-(2^metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-izotiazolo[5,4-d]pirimidin (előállítva az alább leírt módon) és 15 ml morfölin elegyét 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd bepároljuk szárazra. A maradékot vízzel kezeljük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres réteget Elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljuk szárazra és a maradékot 25 g semleges alumíniumoxidon kroímatogirafáljulk. A kloroformmal kapott eluátumot bepároljuk és a martadékot etanolból kristályosítjuk. Az így kapott (XIV) képletű 3-metil-'5-(2-,metilHf enil) -6-(4nmorf olino) -4-oxo-4,5-dihidro-izotiazolo[5,4-d]piriimidin 190—192°on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: 18 g 4-karbetoxi-5-N-karbofeniloxi-amino-3--metil-izótiazol és 6 g o-toluidin elegyét 4 óra hosszat hevítjük 150° hőmérsékleten. Lehűlés után a szilárd anyagot híg vizes ecetsavval eldörzsöljük, azután szűrjük. A kapott terméket vizes ecetsavból átkristályosítjuk; az így kapóit 4-kaíbetoxi-3-metil-5-iN-j[N-(2-|metiljfeml)-karbamoilj-amino-izotiazol 180—482°-on olvad. 16 g 4-karbetoxi-3-metil-5JN4N42^metil-fenil)-karibamoil]-amino-izotiazol és 160 ml 4 n vizes nátriumhidroxid oldat elegvét a szilárd anyag teljes oldódásáig melegítjük. Az elegyet azután további 5 percig forraljuk, majd lehűtjük és megsavanyítjulk. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és etanolból kristályosítjuk. Az így kapott 3-metil-4,6-dioxo-5-(i2-metn-íeml)-4,5,6,7-tetratódro-izotiazolo[5,4-d]pirimidin 263—265°-on olvad. 4,5 g 3-metil-4,6-dioxo^5-!(2-metil-,fenil)-4,5,6,7--tetrahidro-izotiiazolo[5,4-d]pirimidin, 25 ml foszforoxikloríd és 4 ml N,N-dimetilanilin elegyét olajfürdőben 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A foszforoxiklorid maradékát csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, azután 10 ml toluolt adunk hozzá és az oldószert még 5" egyszer elpárologtatjuk. A bepárlási maradékot 100 ml jeges vízzel kezeljük és a 6-klór-3-met:il-5-i(2-metil-ifenil)-4-oxo-4,5-'di! hidro-izotiazolo[5,4-d]pirimidint metilénkloriddal extraháljuk; a metilénkloridos oldatot vízmentes nátrium-10 szulfáton szárítjuk, majd bepároljuk. 11. példa: 15 6-jklór-3-metil^5-(2-metilfenil)-4-oxo-4,5-dihidro-izotiazoloi[5,4-d]pirimidin (előállítva a 10. példában leírt eljárással) és 20 ml etanolos 33%os dimetilamin oldat elegyét 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd bepároi-20 juk szárazra az elegyet. A maradékot vízzel kezeljük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 g semleges alumíniumoxidon kro-25 matografáljuk; a kloroformmal kapott eluátumot bepároljuk és a maradókot etanolból kristályosítjuk. Az így kapott (XV) képletű 6-dimetilamino^3-metil-5-:(2-metil-fenil)-4-oxo-4,5--dihidro-izotiazolo[5,4-d]pirimidin 216—217°-on 30 olvad. 12. példa: 6-klór-3-imetil-4-oxo-5-(3-trifluormetil-fenil)-35 -4,5-dihidro-izoti)azolo[5,4-d]pirimidmt (előállítva az alább leírt módon) 30 ml toluolban, amely 1,5 g trietilamint és 1,2 g morfolint is tartalmaz, 3 óra hosszat forralunk visszafolyató hűtő alatt, majd bepároljuk szárazra. A maradékot 40 vízzel kezeljük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, bepároljük szárazra és a maradékot 25 g semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk. A kloroformmal kapott eluá-45 tumot bepároljük és a maradékot etilacetát és hexán elegyéből kristályosítjuk. Az így kapott (XVI) képletű 3-metil-:6-(4-morfolino)-4-oxo-5--(3-trifluorimetil-fenil)-4,5-diliidro-izot:iazolo[5,4-d]pirimidin 194—196°-on olvad. 50 A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állítjuk elő: 4,5 g 4^karbetoxi-5-1 N-karbofeniloxi-amino-3-55 -metil-ti'azol és 2,4 g 3-trifluormetilanilin elegyét 4 óra hosszat hevítjük 150° hőmérsékleten, majd lehűtjük és híg vizes ecetsavval eldörzsöljük. A szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és vizes etanolból átkristályosítjuk. Az így 60 kapott 4-karbetoxi-3-metil-í5-Nj [;N-(3-trifluormetil-fenil)Hkarbamoil]-amino-izo: tiiazol 207— 210°-őn olvad. 1 g nátrium 40 ml etanollal készített oldatához 10 g 4-Jkaribetoxi-i3-metil-5-N-pN-(3-trifluor-65 metil-fenil)-karbamoil]-amino-izotiazolt adunk §
