159278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazaciklusos vegyülete3k előállítására
159278 27 , 28 gyét 50 ml toluolban 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk. A maradékhoz jeges vizet adunk és etilacetáttal extraháljuk. A szer-S ves oldószeres fázist elkülönítjük, vízmentes nátriumiszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 25 g semleges alumíniumoxidon kromatogiraf áljuk. A benzoics eluátumot bepároiljuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk. Az 10 így kapott (XXIV) ké-pletű 5-metil-6-(4-morfolino)-4-oxo-3-n-pentil-4,5-dihidro-izotiazolo-[5,4--d] pirimidin 68—70°-on olvad. til-2-hexéntioil)-N-kairbofeniloxi-amint kapunk, amely 105—110°-on olvad. 4 g N-(3-amino-2-karfoetoxi-5-metil-2-hexéntioil)-N4carbofeniloxl-amint 10 ml etilaoetátban szuszpendálunk és a 10° hőmérsékleten tartott szuszpenizóhoz keverés közben, hozzácsepegtatjük 3 ml bróm 7 ml etilacetáttal készített oldatát, mindaddig, míg ' káliumjadid-kemiényítő papírral némi brómfelesleg nem mutatható ki-További 10 perces keverés után éter feleslegét adjuk az elegyhez, az olajszerű alakban kivált hidröbromidHSÓt 10 ml etanolban oldjuk és az oldatot jeges vízzel hígítjuk. A szabad bázist éterrel extralháljuk, az elkülönített éteres fázist vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű maradékot hexánnal forraljuk, a nem oldódó részt kiszűrjük, a szűrletet bepároljuk szárazra és az olajszerű maradékként kapott 4-ikairbetoxi-5-N-kíarbafeniloxi-íamiino-3-izo!butil-izotiazolt további tisztítás nélkül használjuk fel a következő realkciólépésben. 3 g fenti módon kapott * nyers olajszerű 4-Hkarbetoxi-5-N-1 karbod:eniloxÍHamino-3-izobutil-izotiazolt 10 ml etanolban oldunk és 20 ml etanolos 33%-os metilaminoldatat adunk hozzá. Az elegyet olaj fürdőben 3 óra hosszat forraljuk visszaifolyató hűtő alatt, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk szárazra. A maradékot jeges vízzel eldörzsöljük és szűrjük; a szilárd terméket vizes etanolból átkristályosítjuk és így 4^karbetoxi-3-izobutil-5-N-(N-metil-kafrbamoil)-amiino-izotiazoit kapunk, amely 181—183°-on olvad. 2 g 4-karbetoxi-3-izobutil-5-N-(N-imetil-karbamoil)-am;ino-iaotiazol és 20 ml 4 n vizes nátriumihidroxidoldat elegyét a szilárd anyag oldódásáig melegítjük, majd még 5 percig forraljuk az elegyet visszafolyató hűtő alatt. Lehűlés után megsiavanyítjuk sósavval, a kivált szilárd termieket leszűrjük, vízzel mossuk és vizes etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 3-izobutil-5-matil-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetoahidro-izotiazolo[5,4-d] pirimidin 142—144°-on olvad. 1,1 g 3-izobutilH5-imetil-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-izotiazoio[5,4^d]pirimidin, 5 ml foszforoxiklorid és 0,5 ml N,N~dimetilanilin elegyét olajífürdőben 5 óra hosszat forraljuk visszaifolyató hűtő alatt. A foszforoxiklorid feleslegét azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékhoz 10 ml toluoít adunk és aiz oldószert újból elpárologtatjuk csökkentett nyomás alatt. Az így kapott maradékhoz jeges vizet adunk és a képződött 3-izo!butil-6Hklór-5-metil-4-oxo-4,5-dihidTO-izötiiazolo![i5,4-id]pirimidint metilénkloriddal extraháljuk, az elkülönített szerves oldószeres fázist vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 20. példa: 6^klór-5-metil-4-oxo-3-in-pentil^4,5-dihidro-izotiazolo[5,4-d] pirimidin (előállítva az alább leírt módon), 3 g trietilamin és 2,5 g morfolin ele-A fenti eljárás kiindulóainyagát az alábbi mó-15 don alítjuk elő: 12,2 g kálium-tiocianát és 40 ml száraz acetonitril elegyéhez 10—15° hőmérsékleten keverés közben, 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 20 20,2 g klórhangyasav-femlésztert. További 5 perc múlva 21,4 g 2-amino-l-hepténkatrbonsav-etilészter 30 ml acatonitrillel készített oldatát csepegtetjük .az elegyhez, miközben annak belső hőmérsékletét 10—15°-on tartjuk. A hozzá-25 adás után az elegyet 15 percig 15°-on, majd 30 percig szobahőmérsékletein keverjük. Az oldatot beleuntjuk 500 ml vízbe és további 1 óra hosszat keverjük. A kapott terméket éterrel extralháljuk, az elkülönített éteres oldatot 30 vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfátoin szárítjuk és bepároljuk. A maradékot éter és hexán elegyével eldörzsöljük és szűrjük; ily módon N-(3Hamino-2-kairbetoxi-2-okténtioil)-N-ikarbofeniloxi-amint kapunk, amely 101—105°-35 on olvad. 25,5 g N-(3-amino-2-karbetoxi-2-akténtioil)-N-karbofeniloxi-amint 150 ml etilaoetátban szuszpendálunk, a szuszpenziót 10° hőmérsék-40 létre hűtjük és keverés közben hozzácsepegtetjük 7 ml bróm 20 ml etilacetáttal készített oldatát. A bróm hozzzáadását megszüntetjük, amikor káliumjiodid-íkeímónyítő papírral némi brámfelesleg mutatható már ki. Ezután feles-45 légben levő étert adunk az oldathoz, a kivált hidrabrarnid-sót szűréssel elkülönítjük, etanolban, oldjuk és az oldatot jeges vízzel hígítjuk. A szabad bázist éterrel extraháljuk, az elkülönített éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk 50 és bepároljuk. Az olajszerű maradékot hexánnal forraljuk és a nem oldódó anyagot kiszűrjük. A iszűrletet ibepároljuk szárazra és az olajszerű maradék alakjában kapott 4^karbetoxi-5-N-fcarbofeniloxi-amino-3-n-pentil-izotiazolt további 55 tisztítás nélkül használjuk fel a következő reakciólépésben. 14 g fenti módon kapott nyers olajszerű 4--karbetoxi^5-N-karbofeniloxÍHamino-3-n-pentil-60 -izotiazol 50 ml etanollal készített oldatához 35 ml etanolos 33P/0 -os metilaminoildatot adunk. Az elegyet 2 óra hosszat forraljuk vissziafolyató hűtő alatt, majd csökkentett nyomás alatt bepároljuk szárazra. A maradákot jeges vízzel 65 eldörzsöljük és szűrjük. A szilárd terméket vi-25 30 35 40 45 50 55 60 14
