159278. lajstromszámú szabadalom • Eljárás triazaciklusos vegyülete3k előállítására
159278 29 30 zes etanolból átkristályosítjiUík; az így kapott é-ikasbetoxi-S-N-íN-nmietil^karbamoilJ-aimino-S-n-pentil-izotiazol 164—166°-on olvad. 12 g 4-karbetoxi-5-N-(N^metil-karbaímoil)-amino-S-n-pentiil-izotiazol és 200 ml 4 n vizes nátriumhidroxidoldat elegyét forrásig melegítjük, majd 5 percig forraljuk, lehűtjük és sósavval megsavanyítjük. A levált szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és vizes etanolból átfcristályosítjuk. Az így kapott 5-metil-3-n-p9ntil-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-izotiazolo[5,4-d]pirimidin 128—130°-on olvad. 21. példa: 3-1 n-beptil-6-klór-5-mieti:l-4-oxo-4,5-dihidro-izotiazolo{5,4-d]pirimidinhez (amelyet az alább leírt módon állíthatunk elő) 50 ml toluolban 3 ml trietilamint és 2,5 ml morfalint adunk. Az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt, majd az oldószert csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a hideg maradékhoz jeges vizet adunk és a szenves anyagot etilacetáttal extraháljuk. Az elkülönített szerves oldószeres oldatot vízmentes nátriumszulféton szárítjuk és bepároljuk. A maradékot 40 g semleges alumíniumoxidon kromatografáljuk. A benzollal kapott eluátumot bepároljuk és a maradékot hexánból kristályosítjuk. Az így kapott (XXV) képletű 3-n4h©ptil-5-metil-6-(4-^morfolino)-4-oxoj4,5-dihidro-izotiazolo[5,4-d]~ pirimidin 68-^70°~on olvad. A fenti eljárás kiindulóanyagát az alábbi módon állíthatjuk elő: 11 g ikálium-tiocianát és 40 ml száraz acetonitril ©legyéhez 10: — 15° hőmérsékleten, keverés közben, 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 17,1 g klórhangyasav-fenilésztert. További 5 perc múlva 21,3 g 2-amino-l-nonánkarbonsav-etilésztert 30 ml acetonitrillel készített oldatát csepegtetjük az elegyhez, miközben annak belső hőmérsékletét 10—45 Cq -on tartjuk. A hozzáadás befejezése után c.z elegyet további 15 percig 16°-on, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük. Az oldatot beleuntjuk 500 ml vízbe és 1 óra hosszat keverjük. A terméket éterrel extráináljuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert részben elpárologtatjuk. A maradékhoz hexánt adunk és a kivált N-(3-amino-2-karbetoxi-2-decéntioil)-jN^ka[r!bafömloxi-arhint szűréssel elkülönítjük. Az így kapott termék 96—97°-on olvad. 16,5 g N-(3-amino-2-l kar 1 betoxi-2-decéntioil)-N-karbo-feniloxi-amint 50 ml etilacetátban szuszpendálunk és a szuszpenziót 10° hőmérsékletre hűtjük, majd keverés közben hozzácsepegtetjük 10 ml bróm 15 ml etilacetáttal készített oldatát. A bróm hozzáadását félbeszakítjuk, ha káliumjodid-keményítő papírral némi brómfelesleg mutatható már ki. Ezután feleslegben levő étert adunk az oldathoz, a kivált hidrobromid-sót szűréssel elkülönítjük, etanolban oldjuk és az oldatot jeges vízzel hígítjuk. A kivált szabad bázist szűréssel elkülönítjük és hexánból átkristályosítjuk. Az így kapott 4-karbetoxi-5J N-karibofeniloxi-ammö-3-n-heptil-izotiazol 53—54°-on olvad. 8,5 g 4-karfoetoxi-5-N-karbofeniloxi-amino-3--n-heptil-izotiazol 50 ml etanollal készített oldatához 40 ml etanolos 33%-os metilaminoldatot adunk és az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. Az oldószert azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékhoz jeges vizet adunk, a szilárd terméket szűréssel elkülönítjük és vizes etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 4-karbetoxi-5--N-(N-metil-karbamoil)-amino-3-n-heptil-izotiazol 150°-on olvad. 9 g 4-karbetoxi-5-N^(N-roetil^karbamoil)-amino-3-n-heptil-izotiazol és 100 ml 4 n vizes nátriumhidroxidoldat elegyét forrásig melegítjük, majd 5 percig forraljuk, azután lehűtjük és megsavanyítjük az elegyet. A kapott szilárd terméket szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és vízmentes etanolból átkristályosítjuk. Az így kapott 4,6-dioxo-3-n-heptil-5-metil-4,5,6,7-tetraihidro-izotiazolo![5,4-d}pirimidin 130°-on olvad. 4,5 g 4,6-dioxo-:3-n-heptil-5-metil-4,5,6,7-tetrahidro-izotiazolof5,4-d]ipirimidin, 25 ml foszfoiv oxilklorid és 2,5 ml N,N-dimetilanilin elegyét 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A foszforoxiklorid feleslegét azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradékhoz 20 ml toluolt adunk és az oldószert -még egyszer elpárologtatjuk. A maradékhoz jeges vizet rés közben, 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 22 -4-oxo-4,5-dlhidro-izotiazoloí[i5,4-d]pirimidmt metiliénkloriddal extrahálj ük, az elkülönített szerves oldószeres oldatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 22. példa: 3-n-hexil-6-klór-5-metil^4-oxo-4,5-dihidro-izotiazola[5,4-d]-pirirnidin (előállítva az alább leírt módon), 9 g trietilamin és 8 g morfolin elegyét 200 ml toluolban 3, óra hosszat forr alio 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 5,5 g 5-metil-3-n-pe;ntil-4,6-dioxo-4,5,6,7-tetrahidro-izotiazola[5,4-d]pirim,idin, 25 ml fősz- !5 foroxiklorid és 2,5 ml N,N-dimetilamlin elegyét 5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A foszforoxiklorid feleslegét azután csökkentett nyomás alatt elpárologtatjuk, a maradákhoz 25 ml toluolt adunk és az oldó- 20 szert újból elpárologtatjuk. A maradékhoz jeges vizet adunk és a képződött 6Hklór-5^metil-4-oxo-3-n-pentil-4,5-dihidro-izotiazolo![5,4-d]pirimidint metiléffiikloriddal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonatot elkülönítjük, vízmen- 25 tes nátriumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. 15
