159266. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyulladásgátló hatású 5-ciklohexil-1-indánkarbonsavak előállítására

7 159266 8 zött, vagy más szerves oldószer-vizes rendszer között mjegöiszlatjuk. A mairadék anyalúg feldolgozása, miajd tisztítása rendszerint a két izomert adja. Megállapítottuk, hogy a raeém elegyek maguk is hatásos gyulladásgátló szerek. A találmány előnyös változatát képezik azok az I képlétű vegyületek, melyekben Y hidrogénatom, klór-, fluoratam, hidroxiesoport, rövidszénláncú alikilgyök, rövidszénláncú alikoxi-, nitro- vagy aminocsoport; vagy ezeknek a vegyületefcnek gyógyászatilag használható, nem toxikus sói. Még előnyösabbek azok a találmány szerinti I feéplatű vegyületek, melyekben Y hidrogénatom, klóraitom, rövidszénláncú alkiügyök vagy röwidszénláneú alkoxitcsopart; és különösen azok, melyekben Y hidrogén- vagy klóratom; vagy ezeknek gyágyászatilag használható, nem toxikus sói. A találmány szerinti két legelőnyösebb vegyület a (—)-5-ciklahexil-l-indánlkairibonsav levorotátor és a (-|-)-tö-kiór-6^ciklohexil-l-ándánkarbonsav dextrordtátor izomer. A találmány szerinti vegyületek magasfokú gyulladásgátló hatékonysággal rendelkeznek. így hatásosak az arthritis, reuma és más, emlősökön fellépő gyulladásos megbetegedés kezelésében. iGyulladásgátló vizsgálatokat végeztünk a vegyületekkel patkányokon, Charles A. Winter és munkatársai „Caraageenin-Induced Edema in Hind Paw of the Rat as an Assay for Antiinflammatory Drugs" című munkája alapján [megjelent: Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medicine, 111, 544 (1962)] kairaiageenin által indukált ödéma-vizsgálatot allkalmaziva, A vizsgált vegyületet orálisan adagoltuk a patkányba és egy óra múlva kairrageenint fecskendeztünk szubfcután az egyik mancsaiba. Három óra múlva az ödéma méntékét volumietmbusan, folyadékfciszoirítá&sal mértük és ezt a kontroll manccsal összehasonlítva kaptuk az ödéma gátlás százalékban kifejezett értébét. Bármelyük 30%rOs inhibició feletti eredmény nagyobb volt, mint a koritrollállatoknál kapott értékek háromszorosa, így világosan kimutattuk á gyulladásigátló aktivitást. A fentiekben leírt patkányláb ödéma vizsgálat során a jelien találmány szerinti vegyületek olyan gyulladásgátló aiktivaltást mutattak, amelyek alkalmasak az emlősök, viatoimint az omlber gyulladásos megbetegedéseinek kezelésére. A találmány szerinti vegyületek általában 0,1—40 mg/kg dózfehatárok között használtatok, naponta három-négy alkalommal. A vegyületeiket orálisan vagy parentetrálisan adagolhatjuk, de előnyösen orálisan. Pontosabban, a találmány szerinti vegyületeiket előnyösen 0,2—30 mg/kg haitáirök közötti dózisokban adagoljuk, naponta három-négy alkalommal. A dózisok változnak az egyes találmány szerinti vegyültetek szerint. Például a (-f-)-5-ciklohexil-1-ándánlkarbonsav 61i%i-os ödómagátlást okoz 128 mg/kg dózisban. A vegyület minimális 5 hatásos dózisa (MED) 3,7 mg/kg (a MED érték az a dózis, amely 30P/o,-ois ödémiagátlást hoz létre) és állatok esetén az 50%-os letalis dózisa (LD30) 287 mg/kg. A terápiás index 76. 10 Ezzel szemben a (± )-6-klór-5^oiMohexil-l^indánkairbonsav, amely csalk alig Valamivel aktívabb, mivel 128 mg/kg dózisban 62%-os gátlást okoz, 1,5 mg/kg MED értékkel, 41 mg/kg LD30 értékkel és 27-es terápiás indexszel rendelkezik. 15 A (± )-6-(k!lór-5-oilklahexil-l-indánkai'bonsavat (+) és (—) izomerjiévié szétválasztva úgy találtuk, hogy a dextronotáitor (+) izomer a hatékonyabb, 0,085 mg/kg MED értékkel, míg a le-20 vorotátor izomer MED értéke 16 mg/kg. 5-ciiklohexiiM-indánkarbonsav esetében, a gyulladásgátló aktivitás fő része a levorotátor izomerben, a (—)-5~cMohexu-l-indánkarbonsav-25 ban található, míg a dextrorotátor izomer csak igen kevés, vagy semmi aktivitással nem rendelkezik. Az elválaisztatlan raeém elegy azonban önmagában is aktív és gyulladásgátló szénként használható. 30 Ember számára a találmány szerinti vegyületek orális dózisa 0,2—25 mg/kg érték között van, naponta háromszor vagy négyszer adagolva. Az előnyös humán dózis 0,2—10 mg/kg. 35 naponta haramiszor-negynzer adagolva. A találmány szerinti karbonsavak ugyancsak átalakíthatók ismert eljárásokkal rövidszén-40 láncú alkilésztareikkié, vágy tercier amino^rövidszénMneú)alkilésztarriikké. Ezek az észterek Ugyancsak gyuUiadásgátló aíktiivitásúak, patkányokba adagolva, és így szintén a találmány tárgyát képezik. A legelőnyösebb rövidszén-45 láncú alkilészíteriek a metil-, etil- és propiliészterek. Az itt és az igénypontokban használt „tercier amina^rövidszénláncúj-ialkil" kifejezés legfeljebb 8 szénatomot tartalmazó csoportot jelent, amely csoport tercier aimin funkciós 50 csoportot, pl. N,!N-dimetilaminostlil-, N,N-dietilaminoetil-, N-raetil-4-piperidil-, N-etil-4-piinrolidil-, N-m!atil-i

3-'piiTolidil-, N,N-dimetilaminopropil-, vagy ezekhez hasonló csoportokat tartalmaz. 55 Ha a találmány szerinti vegyületek tercier amin funkciós csoportot tartalmazó észitercsoporttal rendelkeznek, a vegyületek savaddiciós sókat képezhetnek. Ilyen sók pl. a hidroklorid, 60 hidriohromid, hidnojodid, saulfát, szullfamát és foszfát és a szerves savaddiciós sók, pl. mialeát, acetát, citrát, szűkemét, benzoát, tairtarát, ma-Iát, mandelát, aszkorbált stb. Az összes ilyen és ezekkel egyenértékű sók ugyancsak a talál-65 mány oltalmi körébe tartoznak. 4