159230. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szubsztituált adamantilamino-5,8-dihidronaftil-oxi-propanolok előállítására
1 3 tok, borátok, acetátok, oxalátok, tartarátok, maleátok, citrátoik, szukcinátak, benzoátok, aszkorbátok, szalicilátok, metánszulfonátok, benzolszulfonátok, toluolszulfonátok stb. Előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R1 —R 6 • mltld' hidrogénatomot jelentenék, R7 hidrogénatomot vagy acetilcsoportot jelent, és m értéke 0, különösen ha az oldallánc a kondenzált gyűrű 1-hélyzetében kapcsolódik. A találmány szerinti eljárással készült vegyületek vírusok ellen hatásosaik melegvérű állatokban, például az A—PR8 influenzavirus és az MHV—S hepatitüisz vírus ellen panorálüsan vagy parenterálisan, például napi 10—30 mg/ ykg testsúly mennyiségben 4—6 adagra felosztva. Például egéren kb napi 15 mg/kg testsúly perorális adagot használunk. Ebből a célból az I általános képletű vegyületet vagy fiziológiailag elviselhető addíciós sóját tablettában, kapszulában, elixirben vagy injektálható oldatban alkalmazzuk a megfelelő hordozóval, más segédanyaggal, pufferral stb. keverve. A találmány szerint előállított vegyületek filbrilláció (izomremegés) elleni szerekként is használhatók, például szívaritmia megszüntetésére melegvérű állatokban, például a beta-adrenerg receptorok inhibiitálásával a szívizomban. E célra napi 5—25 mg/kg, előnyösen 4— 10 mg/kg testsúly mennyiségű adagok alkalmazhatók 1—4 napi adagban. Ezenkívül a találmány szerint készült vegyületek vérnyomáscsökkentőszerekként is használhatók, például 1 mg/kg i.p. adagban patkányra. Az I általános képletű vegyületek a találmány értelmében az alább leírt két módszer szerint állíthatók elő. A jelzések a már megadott jelentésűek. Az előnyösebbilk módszer szerint egy II képletű naftolt egy olyan fémmel, mint a lítium vagy a nátrium, cseppfolyós ammóniával készült, egy alkoholt, például etanolt, izopropanolt, terc.-butanolt tartalmazó oldatban redukálunk [az eljárását lásd pl.: „Organic Syntheses", Coll. Vol. 4, 877 (1963)3, és így a III képletű 5,8-dihidronaftóihoz jutunk. Ezt a vegyületet egy IV általános képletű epoxiddal — ebben a képletben Y halagénatomot, előnyösen klór- vagy brómatomot jelent — reagáltatva egy V általános képletű terméket kapunk. Az V általános képletű terméket egy VI általános képletű szubsztituálátlan vagy szufosztifbuált aójamantülamtonal iners szerves oldószerben, például n-propanolban, benzolban vagy tokióiban kb. 16—24 óra hosszat visszafolyatás közben forralva olyan I általános képletű termék keletkezik, amelynek képletében R7 hidrogénatomot jelent. A megfelelő acilésztert, vagyis azt a vegyületet, amelynek képletében R7 acilesoport, az így kapott terméknek a megfelelő szénhidrogénkarbonsavval való észterifikálásával, például a megfelelő savval oldószerben, például metilén- vagy etilénfilorid-9230 4 ban csekély mennyiségű kénsav, arilszulfonsav vagy bórtrifluorid katalizátorként való jelenlétében visszafolyatás közben végzett forralásával állíthatjuk elő. Ügy is eljárhatunk, hogy a 5 kapott I általános képletű alkoholt a megfelelő savkloriddal vagy savanhidriddel vízmentes piridin vagy nátriumaoetát jelenlétében melegítjük. 10 E célra használható savak például az ecetsav, propíonsav, izovajsav, hexánsav, dekánsav, benzoésav, fenilecetsav, l-adamantánbáfbonsav és 3-metíl-l-adamantánecetsav. 15 A második módszer szerint egy VI általános képletű adamantilamint egy VII általános képletű vegyülettel — ebben a képletben Y halogénatomot, előnyösen brómatomot, és R7 hidrogénatomot jelent — reagáltatunk, például két 20 egyenértéfesúlynyi VI képletű vegyületet egy egyenértéksúlynyi VII képletű vegyülettel egy szerves oldószerben, például kloroformban, benzolban, tokióiban, vagy dimetoxietánban, kb. 6—10 óra hosszat. 25 A VII általános képletű vegyületekhez például V általános képletű vegyületeknek egy hidrogéníhalogeniddel, például hidrogénbromiddal való reagáltatásával juthatunk. 30 A VI általános képletű adamantilaminok többféleképpen készülhetnek. Ha m értéke 0 és R3 hidrogénatomot jelent, VIII általános képletű szubsztituálátlan és szubsztituált ismert adamantilaminok, például az l^adamanltilamin, 35 3-metil-l-adamantilamin, 3-<etil-l~adiamantil-amin,' 3-<metoxi-l-adamantilamin, 3,5-dimetil-l-adamantilamin, 3,5-dimetoxi-l-adamantilarnin és hasonlók ismert módon állíthatók elő. Azok a vegyületek, amelyek képletében m értéke 0 40 és R3 jelentése hidrogéntől eltérő, VIII általános képletű szubsztituálátlan vagy szubsztituált adamantilaminokból azoknak egy savkloriddal (RCOC1) vagy savanhidriddel [(RCO)20] való forralásával készülnek. A IX általános 45 képletű terméket oldószerben, például tetrahidrofuránban, redukálószer, például lírtiumalumíniumihidrid, jelenlétében visszafolyatás közben forralva a X általános képletű terméket kapjuk. A —CH2R képletű csoport azonos az 50 R3 jelűvel. Olyan vegyületek előállítására, amelyek képletében m értéke 1, egy szubsztituálatlian vagy szubsztituált adamantánkarbonsavat, például 1-55 -adamantánkarbonsavat, 3-imetil-l-adamantánkarbonsavat, 3-etil-l-adamantánkarbonsavat, 3--metoxi-1-adamantánlkaribonsavat vagy 3,5-dimetoxi-l-adamíantáríkarbonsavat tionilkloriddal vagy oxalilikloriddal benzolos oldatban reagál-60 tátva átalakítunk a megfelelő XI általános képletű savkloriddá. Ez utóbbit egy R3—NH 2 képletű aminnal reagáltatva a XII általános képletű amidot kapjuk, amelyet lítiumalumíniümhidriddel tetrahidrofuránban XIII általános es képletű vegyületté redukálunk. 2
