159208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

15 159208 16 5. A treo izomer tisztítása A különböző kis mennyiségű treo módosulatú termákeket egyesítjük, s így 12,77 g anyagot kapunk. Ehhez a mennyiséghez 10 ml, méta- 5 nolt adunk, s a kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A szilárd anyagot szűrjük, éterrel mossuk, végül megszárítjuk. Ilyen módon 12,13 g terméket kapunk, melyet minden további kezelés nélkül^ 10 felhasználhatunk a következő szintézis-lépésnél. (95%-os termelés). A színtelen kristályokból álló anyag bomlás mellett 240 C° körül olvad. (Az eritro izomer 15 olvadáspontja ugyanakkor 220 C° körül van, bomlással). A termék oldható vizes alkoholban, kevésbé oldódik dimetilformamidban és dimetilszulfoxidfoan; hidrofób szerves oldószerekben oldhatatlan. Elemzés: C27H25

N;tS03 = 471,55 Számított: C»/o 68,77 N% 8,91 S% 6,80 H°/„ 5,35 Talált: 69,0 , 8,6 7,1 5,3 i) lépés: DL-6H,7H-cisz-7-tritilamino^3-íamino-Tnetil-cef-3-eni-4-karbonisav-y-laktam. (X. általános képletű vegyület, Rí = H-) 14,15 g 2-(!aJkarbóxi-a-tritilamino)-metil-5-^aminoim.etil-2i

3-dihidro-l,3

j

tiazin-4-ikarbonsav-7-laktámot (treo módosulat) hidrogénatmoszférában 140 ml vízmentes piridinben szuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 10.2 g diciklohexilnkairibodiimidet, 5 percig kevertetjük, majd 300 ml vízmentes metilénkloridot és 300 ml vízmentes nitrometánt adunk az elegyhez. Az így előállított fehér színű szuszpenziót szobahőfokon 65 órán keresztül sötétben állni hagyjuk, majd a kikristályosodott diciklohexil-kárfoamidot leszívatjuk; a kristályokat diklórmetánnal mossuk, majd a szűrletet és a mosófolyadékot betöményítjük az eredeti térfogat 1/4 ' részére. A tömény oldatot csontszénhel kezeljük, szűrjük és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterben való digerálással kristályosítjuk, a kristályokat leszívatjuk és a mosó anyalúgokat megőrizzük. A kristályos terméket 30 ml etilacetátban oldjuk, majd az anyagot 2 ml vízzel kicsapjuk. A kapott szuszpenziót 35 ml éterrel hígítjuk, és a csapadékot leszívatjuk. Ekkor 9,3 g kristályos anyagot kapunk. A fél mól kristályvizet •tartalmazó termék 200 C° körül olvad, (bomlással). Ha az előbbiékben kapott éteres oldathoz vizet adunk, további 0,18 'g, az első generációval azonos terméket kapunk. • ' "'•'• ' A kapott termék minden további tisztítási művelet nélkül felhasználható a következő szintézis-lépésnél. Elemzés céljára az anyagot metilacetátból átkristályosítva vízmentes mintát állítunk elő, op. 240 C° (bomlással). A fél mól kristályvizet tartalmazó termék elemzése: C27H23

02N

3

S-1/2 H

2

0 = 462,5 Számított: C% 70,16 H% 5,23 N% 9,08 S«/o 6,93 Talált: 69,9 5,5 , 9,1 Infravörös spektrum kloroformiban: Szabad NH: 3440 cm i

;

ezen kívül a spek-20 trumban asszociált NH sávok is jelen vannak. ^-laktam: 1777 cm-1 y-laktám: 1698 cm-1 C = C 1663 cm-1 aromás 25 30 35 40 Ultraibolya spektrum: 1. etanolban Inflexiós pont 226 m^-nál E^cm =424 254 m^-nál ~&i i% 125 259—260 m/x-nál EL

em

=121 2. 0,1 N sósavas etanolban i% Inflexiós pont 226—226 m/wnál Elem =425 253—4 m^-nál Efcm

=127 259—60 m/t-nál EJ^cm = 123 3. 0,1 N nátriumkarbonát-tartalmú etanolban 45 miaximum 260 m^-nál Ei'

c

'

m

=78 Mágneses magrezonancia-spektrum CDCL-i-ban, 60 Mhz-inél. 50 55 60 A 0-laktám gyűrű két protonja közt az erőállandó 5 Hz; ez a két hidrogén cisz konfigurációjának felel meg. Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le az irodalomban. j) lépés: DL-6H,7H-cisz-7^amino-3-aminometil-oef-3-em-44tartoonsav-y~laktáín. (I. általános képletű vegyület, Rí = H-) 6 g DL-6H,7H-transz-7-tritilamino-3-aminometil-cef^3-em-4-ikarbonsav-y-llal

ktámot 20 C°-on beadagolunk 42 ml sósavgázzal telített nitro-B5 metánba. Az adagolás befejeztével az elegyet 8