159208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására

159208 latának treo módosulattá történő átalakítása lúgos kémhatású anyag hatására. Ezzel az eljárással a természetes eredetű cefalosporinnak megfelelő szerkezetű termieket kapunk. Mint az előzőekben említettük, a találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként '/^alantot alkalmazunk. Ha olyan végterméket kívánunk előállítani, melynél az öttagú hetero-gyűrű nitrogénje szubsztituálva van (R| nem hidrogén), akkor a nitrogénen megfelelően szubsztituált /J-alaniniból kell kiindulni. Lehetséges azonban az is, hogy a szóhanforgó szubsztitúciós lépést a szintézis végén hajtsuk végre, azaz akkor, mikor az I. általános képletű vegyületet már előállítottuk. A találmány egy előnyös kivitelezési módjánál — melyet minden korlátozó értelem nélkül ismertetünk — a találmány szerinti eljárást az alábbi feltételek között valósíthatjuk meg: — A benzilalkoholt a II. általános képletű kiindulási termékkel valamilyen szulfonsav jelenlétében, így például p-toluolszulfonsav metánszulfonsav jelenlétében reagáltatjuk vagy pedig valamely ásványi sav. így sósav vagy kénsav jelenlétében végezzük az észterezést. — A III. általános képletű észter-sót lúgos kémhatású közegben kondenzált at juk az alkilvagy aralkil-oxaláttal. Lúgos kémhatású anyagként például kálium- vagy nátrium-tercier-butilátot, vagy kálium- vagy nátriumbenzilátot alkalmazhatunk. Oxalátként célszerűen benzilvagy etil-oxalát használható. — Az enol-formájú IV. általános képletű 2,3-dioxo-pirrolidin-4-karbonsav-benzilészter hidrogenolíziséí palládiumot vagy platinát tartalmazó hidrogénező katalizátor jelenlétében végezzük. „ — A hidrogcnolízis termékének aminometilezését sósavas közegben végezzük formaldehiddel és a kívánt amin sósavas sójával. Aminokra példaképpen a morfolint, pirrolidint, dimetilamint, dietilamint, stb. említhetjük meg. — Az aminometilezés termékének amincsoportját valamely lúgos kémhatású hidroxidot képező fém tioikarboinsavas sójának jelenlétében valamely tiokarbonsavval tioacil-csop»rtra cseréljük le; erre a célra tiakarbansavként például tioecetsavat vagy tiopropionsavat használhatunk. Tiosa v-sóként a megfelelő nátriumvagy káliumsó alkalmazható. Ilyen módon a reakcióban a VI. általános képletű 2,3-dioxo-^acil-tiometil-pirrolidint kapjuk. •' — A VI. általános képletű 2,3-dioxo-4-acil-tiometil-pirrolidin tiol-csoportját savas kémhatású közegben metanolízissel szabadítjuk fel, s ilyen módon a VI' általános képletű merkaptánt kapjuk. Savas kémhatású anyagként alkalmazható valamely ásványi sav, így sósav, vagy kénsav, vagy valamely szulfonsav, így p-toluolszulfonsav vagy metánszulfonsav. — A VF általános képletű merkaptánt tar-5 talmazó metanolos reakcióelegyet alacsony hőmérsékleten semlegesítjük, majd hozzáadjuk a VII. általános képletű enaminhoz, például ftálimmo-malonaldehid-enamin-tercier-butilészter" hez. Ezután a metanolos oldatot vákuumban 10 szárazra pároljuk, majd a kapott maradékot vízmentes benzollal elegyítjük. A reakcióelegyet 12 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk, s a képződött vizet kívánt esetben azeotróp desztillációval eltávo•lg

lítjuk. Ilyen módon a VIII. általános képletű tiazint állíthatjuk elő. Az ismertetett feltételek között a szóbanforgó tiazin lényegileg eritroformában keletkezük. 20 — A VIII. általános képletű 2-(R-oxi4íarbonil-fitálimido)-metil-5-R|-aminometil-2,3-d)ihidro-l,3-tiazin-4-karbonsav~y-laktám (Y = ftálimido) ftaloil-csoportját valamely szerves oldószer jelenlétébein hidrazinolízissel eltávolítjuk. Szerves 25 oldószerként valamely diszubsztituált amidot — így dimetil-formamidot — vagy valamely gyűrűs étert, így dioxárat alkalmazhatunk. EO A VIIF általános képletű 2-(R-oxi^karbonil-aminometil)-5-Ri-aminometil-2,3-dihidro-l,3--tiazin-4Hkarbons;av-y-laktámjának karboxil-csóportját savas kémhatású közegben szabadítjuk fel, így valamely ásványi vagy szerves savval, például sósavval, brómhidrogénnel, p-toluoln szulfonsavval, brómhidrogén és ecetsav elegyével, vagy trifluoroeoetsavval. A reakciót valamely szerves oldószerben valósítjuk meg, így benzolban, toluolban, éterben, dioxánban, nitrometánban, vagy valamely többszörösen halogé.. nézett szénhidrogénben, például kloroformban vagy diklórmetánban. — A IX. általános képletű 2-(a-Jkarboxi-a--aminometil)-5-R|^aminometil-2,3-dihidro-l,3--tiazin-4-ikarbonsav y-laktámjának tritilezését bázisos kémhatású közegben — például trietilamin jelenlétében tritilkloriddal hajtjuk végre. 45 50 55 60 — A IX' általános képletu 2-(!a^karboxi-a-tritilamino-metil)-5-R|-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazm-4-karbonsav y-lalktámja eritro izomérjének átalakítását tero módosulattá lúgos kémhatású közegben haj tjük végre. Ilyen célra például alkanol — például metanol vagy etanol — jelenlétében valamely alkálifémhidroxidot alkalmazhatunk, így nátrium- vagy lítiümhidroxidot. — A IX' általános képletű treo módosulatú 2-(ankanboxi-a-tritil-aminoim!etil)-5-R[-aiminometil-2,3-dihidro-l ,3-tiazán-4-karbonsav y-laktámja gyűrűzárását valamely dialkil- vagy dicikloalkilJkarbodiimid segítségével hajtjuk végre. Ilyen célra alkalmazhatjuk a diciklohexil-65 -karbodiimidet vagy a diizopropil-karbodiirhi-3