159208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
7 159208 8 det. A reakciót valamely poláris oldószer jelenlétében hajtjuk végre, így valamely nítroalkán, például nitrometán, valamely diszubsztitulált amin, valamely szulfoxid vagy aceton, esetleg acetonitril jelenlétében dolgozunk. A reakcióelegyben jelen van valamely tercier amin is, így piridin, kollidin, valamely dialkilanilin; jelen lehet továbbá a reakciónál valamely más oldószer, így diklórmetán vagy kloroform is. A X. általános képletű DL-6H,7H-cisz-7-tritilamino-3-R|-amino-metil-cef-3^em-4-!karbonsav y-laktámból a tritil-csoportot savas kémhatású közegben távolítjuk el, így valamely ásványi vagy szerves savval, például sósavval, hidrogénfluoriddal, ecetsavval vagy trifluoroecetsavval. A reakciót valamely szerves oldószerben, így nitrometánban, kloroformban, diklórmetánban, vagy metanolban valósíthatjuk meg. — Az I. általános képletű DL-6H,7H-cisz-7--ami;no-3-R|-aminometil-cef-3-em-4-Jkarbonsav y-laktámjának rezolválását valamely optikailag aktív szerves karbonsavval vagy szulfonsavval valósíthatjuk meg. így erre a célra például borlkőisavat, dibenzilbonkősavat, kánrforszu'lfonsavat vagy glutaminsavat alkalmazhatunk. A rezolválás során kapott sót valamely szervetlen bázissal bonthatjuk meg, így nátrium- vagy káliumhidroxiddal, alkalmazhatunk azonban erre a célra szerves bázisokat is, így tercier aminokat, például trietilamint. Az alábbi példák a találmány lényegét az oltalmi kör korlátozása nélkül világítják meg. 1. példa: DL-6H,7H-cisz-7-amino-3-aminometil-cef-3-em-i-karbonsav y-laktámjának előállítása. (I. általános képletű vegyület, R| = H-) a) lépés: '/?-alanin-benzilészter-p-toluolszulfonsavas sója. (III. általános képletű vegyület, R| = =H-, X=p-toluolszulfonil-csoport.) A reakcióban képződő és az oldószerrel azetrópot képező víz elválasztására szolgáló berendezéssel felszerelt készülékben 5 órán keresztül az alábbi elegyet forraljuk visszafolyatós hűtő alkalmazása mellett: -/í-alanin 89 g p-toluolszulfonsav-monohidrát 210 g benzilalkohol 450 ml széntetraklorid 500 ml Az 5 órás forralás alatt körülbelül 15 ml vizet választurtk el. A fenti idő elteltével a reakcióelegyet vákuumban kis térfogatra pároljuk be, majd az elegyet lehűtjük és a képződött terméket éterben kristályosítjuk. Az elegyet jeges fürdőn behűtjülk, a kivált kristályokat leszívatjuk: ilyen módon 350 g kristályos anyagot kapunik, op. 142 C°. (kvantitatív termelés) A kapott anyag azonos a Nobou Yzumiya és mtársai által leírt termékkel. [Nippon Kiagaku Zasshi, 78, 662 (1957)] b) lépés: 2,3-dioxo-pirrolidin-4-karbonsavbenzilészter (IV, általános képletű vegyület, R, = H-) 225 g nátrium-tercier-butilátot beadagolunk 900 ml vízmentes benzolba, majd az elegyet jég-metanol fürdőn hűtve 351 g p'-alanin-benzilésziter-p-toluolszulfonsavas sót adagolunk az elegybe, úgy, hogy a hőmérséklet ne emelkedjen 30 C° fölé. 300 g beriziloxalátot 6C0 ml forró benzolban oldunk, a kapott oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre hűlni, majd a gyengén savanyú oldatot 0,4 ml trietilaminnal közömbösítjük. Az így kapott oldatot a fentiekben előállított elegyhez adjuk. Adagolás közben az elegyet fürdővel hűtjük. Ezután szobahőfokra melegítjük, majd 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alkalmazása mellett forraljuk. A forralás után az elegyről a benzolt vákuumban ledesztilláljuik, és a következő oldatokat adjuk hozzá sorban: először 15 ml ecetsavat tartalmazó 2 1 vizet, majd 1,5 1 izopropilétert, végül pedig 110 ml tömény sósavat (míg az elegy pH-ja 1 nem lesz). Ezután az elegyet kevertetés közben 2,5 óráig jéggel hűtjük. A kivált anyagot leszívatjuk, majd izopropiléterrel mossuk, végül átkristályosítás céljából dimetilforrnamidban oldjuk és vízzel kicsapjuk. Ilyen módon 130,5 g terméket kapunk, op. 186 C°. (56°/n-os termelés) A kapott anyag oldható alkoholokban, éterben és acetonban, oldhatatlan benzolban és vízben. Elemzés: C|2 H M O/, = 233,24 Számított: C% 61,8 H% 4,76 N% 6,01 Talált: 62 5,1 6,3 Infravörös spektrum: Két maximum a karbonil-sáv tartományában: 1729 és 1693 emT'-nél. Abszorpció az asszociált IH/NH tartományban. A spektrumban monoszubsztituált aromás rész is jelentkezik. Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le a szakirodalomban. c) lépés: 2,3-dioxo-pirrolidin-4^karbonsav. (IV. általános képletű vegyület, R[ = H-) a. A hidrogénező katalizátor előállítása 0,8 ,g csontszén 4 ml 2%-os vizes palládium-G5 klorid-oldatban készült szuszpenzióját hidrogén-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 4
