159208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
23 159208 24 anyag jelenlétében benzilalikohollal reagáltatunk —mely képletben X valamely halogenid-, szulfát- vagy szulfonsav-aniont jelent — s ilyen módon a III. általános képletű észter-sóhoz jutunk, majd ezt a sót valamely alku- vagy aralkil-oxaláttal kondenzáltaivá a IV. általános képletű enol-formájú 2,3-dioxopirrolidin-4-karbonsav-benzilásztert kapjuk, ebből pedig hidrogén olízissel a IV általános képletű ^karbonsavszármazékot állítjuk elő, melyet Mannichreakcióban aminoinetilezve az V. általános képletű 2,3-dioxo-4-(R',R")-aniino-metil-piiirolidint képezzük — a képletiben R' és R" külön-külön valamely aUkil- vagy áralkil-csoportot jelentenek, vagy jelentésük együttesen valamely heterociklusos csoport — majd e vegyület /R ' . —N\ képletű szubsztituált amíno-csoport\R" ját tioacil-csoportra cseréljüik ki, s így a VI. általános képletű vegyületet állítjuk elő, mely képletben Ac valamely acil-csoportot jelent, majd a tiolcsöportot savas alkoholízissel felszabadítjuk, s így a VI' általános képletű merkaptánt különítjük el, melyet valamely VII. általános képletű enaminnal kondenzáltatunk — a képletben R valamely rövid szénláncú alkil- vagy áralkil-csoportot jelent, Y jelentése valamely imido- vagy acilaminocsoport lehet, melynek acil-csoportja valamely rövid szénláncú szerves karbonsav-maradékot jelenthet, s ilyen módon a VIII. általános képletű 2-(R-oxi-kaíbonil-Y-metil)-5-aminometil-2,3-dihid:ro-l,3-tiazin-4-iki3'rhons;av-y-laktámot kapjuk, mely vegyület treo- vagy eritro módosulatban, vagy e módosulatok keverékében fordulhat elő, majd, miután az Y imido- vagy acilamino-csoportot hidrazinnal, savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel eltávolítottuk, a megfelelő VIII. általános képletű y-laiktámboz jutunk, mely vegyület szintén treo- és eritro-izomérekkel rendelkezik, s melynek karboxil-csoportját valamely savas kémhatású szerrel felszabadítva a IX. általános képletű 2-(«-karboxi^a-aminometil)-5-aminametil-2,3-dihidro~l,3-tiazin-4-Hkarborisav keletkezik — mely szintén treo- és eritro módosulatban létezhet, majd e vegyületet valamely tritilező szerrel kezelve a IX' általános képletű 2-(aHkarboxi-!a-tritilarnmometil)-5--aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4Hkarbonsav-y-laktárnját állítjuk elő, mely vegyület treo-és eritro módosulat formájában létezhet, az eritro izomért lúgos szerrel történő kezeléssel treo módosulattá alakítjuk át, s a treo izomerrel valamely poláros oldószer és valamely tercieramin jelenlétében valamely dialkil- vagy dicikloalkilkarbodiimid segítségével gyűrűt zárunk, s így a X. általános képletű DL-6H,7H-cisz-7-tritilamino-3^aminometil-eef-3-em-4--karhonsav-yJalktámot képezzük, melyből a tritilcsoportot savas -közegben eltávolítjuk, s így az I. általános képletű'DL-6H,7H-cisz-7-amino-3-aminometil-cef-3~eni-4-karbonisav-iy-laktámot képezzük, mely vegyületet kívánt esetben valamely optikailag aktív szerves karbonsavval vagy szulfonsiavval rezolválhatunk, s a kívánt 5 optikai izomert elkülöníthetjük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja racem vagy optikailag aktív 6H,-7H-cisz-7-amino-3-aminometil-cef-3-em-4-10 -karbonsav-y-lak'tám előállítására, azzal jellemezve, hogy /?-alanmt savas közegben benzilalkohollal reagáltatunk, s ilyen módon a megfelelő /?-alaniri-foenzilés;zter-sót állítjuk elő, melyet benziloxaláttal kondenzáltatunk, s ekkor a 15, 2,3-dioxo-piirrolidin-4-karbonsav-l benziIésztert kapjuk, s ezt a vegyületet hidrogenolízisnek alávetve 2,3-dioxo-pirrolidin-4^karbonsavat képezünk, ez utóbbit vizes sósav jelenlétében formaldehiddel és morfolin-klórhidráttal reagál-20 tatjuk, mely reakcióban 2,3-dÍ!Oxo-4-morfolino-metil-pirrolidint képzünk, ezt nátrium-tioacetát jelenlétében tioecetsavval kezeljük, majd a keletkezett 2,3-dioxo-4-acetil-tiometil-pifrolidin tiol-csoportját savas alkoholízissel felszabadít-25 juk, s így 2,3-dioxo-4-tiometil-pirrolidint állítunk elő, melyet ftálimido-malonaldehid-enamin-tercier^butilészterrel kezelünk, s így 2--(io-tercier-butoxi-ka:rbonil-a-ftálimido-m'Stil)-5--aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazin-4-jkarbo:nsav-30 -y-laktámot kapunk, mely vegyület treo- és eritro módosulatban vagy e módosulatok keverékének formájában fordulhat elő, majd a ftalil-csoportot hidranolízissel eltávolítjuk, s így vizes sósavas kezelés után a treo- és/vagy 35 eritro módosulatban előforduló 2^(2-tercier-butoxi-karbonil-)a-aminometil-Mórhidrát)-5-aminometil-2,3^dihidro-l,3-tiazin-4-4karbonsav-y-laktámot állítunk elő, e vegyület karboxil-csoportját valamely savas kémhatású szerrel íelszabadít-40 juk, s ilyen módon a 2-(«-kaiiboxi-a-aminometil)-5-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiazm~4--kíarbonsav-y-laktámot képezzük, mely anyag szintén treo- ós/vagy eritro-formában keletkezik, e vegyületet tritilező szerrel" kezeljük, s 4ü akkor a 2-(öHkarboxi-:r/-tritüammoirföttl)-5--aminometil-2,-3-dihidro-l,3-tiazin-4-jkarbonsav-y-laktámjához jutunk — mely vegyület úgyszintén treo- és/vagy eritro módosulat formájában létezhet, az eritro izomert valamely lúgos 50 kémhatású szerrel treo módosulattá alakítjuk s ez utóbbin valamely poláros szerves oldószer és valamely tercieramin jelenlétében dialkilvagy dicikloalkil-karbodiimiddel gyűrűzárást hajtunk végre, s így a DL-6H,7H-cisz-7-tritil-55 iamino-3-am:inometil~cef-3-em-4^karbon!sav-y-láktámhoz jutunk, melyből a tritil-csopoftot lehasítjuk valamely savas szerrel, s így a DL-6H,7H-cisz-7-a,mino-3-arninometil-cef-3-em-4--kanbonsav-y-liaktámot kapjuk, melyet kívánság 6o szerint valamely optikailag aktív szerves karbonsavval vagy szulfonsavval rezolválhatunk és a kívánt optikailag aktív származékot elikülönítihetjük. •••. 3. Az 1. vagy 2. igényporit szerinti eljárás 65 foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 12
