159208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
21 159208 22 6. példa: L(+)-6H,7H-cisz-7-(2'-tienil-acetamido)-3-amino<metil-cef-3-em-4-karbonsav-y-laktám előállítása • 50 mg L(+)-6H,7H-cisz-7-amino-3-aminometil-cef-3-em-4-karbonsav-y-laktámot 4 ml jeges vízben felszuszpendálunk, majd az elegyhez 0,5 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldatot és 5 csepp tienil-acetilnkloiridot adunk. "A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percen keresztül kevertetjük, mégegyszer hozzáadjuk az előbbi mennyiségű nátriumhidrogénkarbonátoldatot, majd ismét 15 percen keresztül kevertetjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, metanolban, majd éterben felszuszpendáljük. Ilyen módon 57 mg tenméket állíthatunk elő (termelés: 75%). A termék tisztaságát rétegkromatográfiás úton ellenőrizve azt találtuk, hogy az anyag azonos a félszintetikus úton készített anyaggal. (R/ = 0,62) A termék 260 C° felett olvad, (a)'10 D = = +145,5° ± 3,5° (c = 0,7%, dimetilformamid). Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le az szakirodalomban. Az 5. példa eljárását követve hasonlóképp állíthatjuk elő az L( + )-6H,7H-cisz-7~(p-amino--fenilacetamido)-3-aminometil-cef-3-em-4--fcarbonsav-y-laktámot, (a)20 D == +147° ± 3,5° (c = 0,7%, dimetilformamid). Az anyag nujolban felvett infravörös spektruma teljesen megegyezik a félszintetikus úton előállított termékével. Legjobb tudomásunk szerint ezt a vegyületet sem írták le az eddigiekben az irodalomban. 7. példa: L( + )-6H,7H-cisz-7-(p-nitrof enilHaeetamido)-3--aminométil-cef-3-em-4Hkarbonsav-y-laktám előállítása Nitrogén atmoszférában összekeverünk 30 ml nitrometánt 3,65 g p-nitro-fenileoetsavat és 2,25 g diciklohexil-karbodiimidet. Az elegyet egy órán keresztül kevertetjük, majd 1,055 g L( + )-6H,7H-risz-7-ammo-3-aminometil-cef-3-em-4--karbonsav-y-laktámot és 2 csepp piridint adunk hozzá, és a keverést még 15 percen keresztül folytatjuk, az elegyet szobahőmérsékleten tartva. Ezután a kivált anyagot leszűrjük; ekkor 1,75 g nyersterméket kapunk. A nyerstermékből 0,67 g-nyit 4 ml dimetilszulfoxiddal elegyítünk, a szilárd anyagot leszűrjük, majd etanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 0,43 g L(+)-6H,7H-cisz-7-(p-nitrof enil-^aoetamido)-3--aminometiI-cef-3-em-4-karbonsav-y-laktárnot kapunk. A színtelen kristályokból álló anyag dimetilformamidban oldódik, vízben és etanolban oldhatatlan. Olvadáspontja 250 C° felett van. Legjobb tudomásunk szerint ezt a vegyületet 5 az eddigiekben nem írták le a szakirodalomban. A fenti anyagot a következőképpen alakíthatjuk át az L( + )-6H,7H-cisz-7-(p-aminofenil-acetamido)-3-aminometil-cef-3-em-4-karbonsav-y-laktám klórhidrátjává: 10 900 mg aktív szenet, 0,75 ml 2%-os vizes palládiurnklorid oldatot és 10 ml vizet keverés közben elegyítünk, majd a palládium redukciójának befejeződéséig hidrogénáramot vezetünk !5 az elegyhez. Ezután a szenet leszivatjuk, és addig mossuk vízzel, míg a mosóvíz kémhatása semleges nem lesz. Az így előállított palládiumot 10 ml dimetilformamidban 980 mg L( + )-6H,7H~cisz-7-(p-nitrofenil-acetamido)-3-arnino-2C -metil-cef-3-em-4-karbonsav-y-laktámmal és 3 ml N sósavval együtt keverés közben felszuszpendáljuk, majd két órán keresztül szobahőmérsékleten hidrogént vezetünk hozzá. A hidrogénezés befejeztével a katalizátort kiszűrjük, le-25 szívatjuk, majd 1 csepp sósavat tartalmazó 50%-os vizes etanollal átöblítjük. Az egyesített szűrleteket vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot etanollal elegyítjük, az elegyet szűrjük, a szűredéket etanollal, majd éterrel mossuk, vé-30 gül megszárítjuk. Ilyen módon 875 mg L(+)-6H,7H-cisz-7^(p-9minofenil-acetamido)-3-ammometil-cef-S-em^^karbonsav^y-laktámot-klórhidrátot. A 250 C° felett olvadó szilárd anyag vízben oldódik, alkoholban oldhatatlan (termelés: 35 88%). Az anyag forgatóképessége, (ot)20 D= = 147° ±3° (c = 0,7%, dimetilformamid). Legjobb tudomásunk szerint a fenti anyagot az eddigiekben nem írták le az irodalomban. 40 Ha a fentiekben kapott klórhidrátot valamely szerves vagy szervetlen bázissal kezeljük, akikor a 6. példában leírt L(+)-6H,7H-cisz-7-(p-aminofenil-acetamido)-3-aminometil-oef-3-j em-4--karbonsav-y-laktámját kapjuk. Kiindulási anyagként DL-6H,7H-cisz-7-amino-3-amino-metil-cef-3-em-4-ka; rbonsav-y-laktámot használva, ha a fentiekhez hasonlóan járunk el, akkor a DL-6H,7H-cisz-7-(p-aminofenil-acetamido)-3-aminometil-cef-3-em-4-(karbonsav-7--laktám klórhidrátját kapjuk. A vegyület olvadáspontja 250 C° felett van. Legjobb tudomásunk szerint ezt a vegyületet az eddigiekben nem ismertette az szakirodalom. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az I. képletű racem vagy optikailag aktív új cefalosporin-származékok előállítására, mely képletben Rí hidrogénatomot jelent, azzal jellemezve, hogy valamely II. általános képletű. amino-65 savat XH általános képletű savas kémhatású 11
