159208. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
3 A szóbanforgó származékot Mannioh-realkcióval aminometiilezve az V. általános képletű 2,3--dioxo-4-(R',R'')-aminomatil-pirrolidint állíthatjuk elő. A képletben R' és R" külön-külön valamely alkil- vagy aralkil-csoportot jelenthetnek, vagy jelentésűik együttesen valamely heterociklusos csoport lehet. Az V. általános képletű vegyületben az —N<T képletű szubsztituált amincsoportot Ml" tioacil-csoporttal helyettesítve a VI. általános képletű 2,3-dioxo-4-acil-itiometi.l-pi.rrolidint kapjuik. A képletben Ac valamely aeilcsoportot jelent. Ha a tiolcsoportot savas alkoholízissel felszabadítjuk, a VF általános képletű merkaptánt kapjuk. Ezt a vegyületet a VII. általános képletű enaniinnal kondenzáltaivá a VIII. általános képletű 2-(R-oxi-karbonil-Y-metil)-5-Ri-aminometil-2,3-dihidro-l,3-tiiazin-4-karbonsav-y-laktámját kapjuk. A képletben R valamely kis szénatomszámú alkil vagy aralkil-csoportot jelent, Y valamely imido- vagy acilamino-csoportot jelent, mely utóbbi acilcsoport valamely rövid szénláncú szerves karbonsav savmaradéka lehet. A VIII általános képletű vegyület treo- vagy eritro-formában fordulhat elő, vagy a fenti izomérek keverékeinek alakjában. Ha az Y imido- vagy acilamino-csoportot hidrazinolízissel, savas hidrolízissel vagy hidrogenolízissel lehasítjuk, akkor a megfelelő y-laktámot kapjuk. (VIIF általános képletű vegyület). Ez az anyag szintén treo- és eritro-formában létezhet. Ha a szóbanforgó vegyület karboxilcsoportját valamely savas kémhatású szerrel felszabadítjuk, akkor a IX. általános képletű 2-(ia-karboxi-a-amino-etíl)-5-R|-aminometil-2,3-dihidro-1,3^tiazin-4-kiarbonsav-y-laktámját kapjuk. Ez a vegyület treo- és eritro módosulatában létezhet. Az anyagot tritilező szerrel kezelve a IX' általános képletű 2-(:öMkarboxi^GHtritil-aminometil)-5-R| -aminometil-2,3~dihidro-l .3--tiazin-4-kairbonsav-y-laktámot kapjuk. A IX' általános képletű vegyület treo- vagy erit-ro-formában fordulhat elő. A vegyületet valamely lúgos kémhatású anyaggal kezelve az eritro módosulatot treová alakíthatjuk' át. A treo izoméren valamely dialkil- vagy diciikloalkil-karbodiimiddel poláris oldószer és tercier amin jelenlétében gyűrűzárást hajtunk végre, s ilyen módon X. általános képletű DL~6H,7H-cisz-7-tritilamino-3-Ri-'aminometil-cef-3-em-4--karbonsav-y-laktámját kapjuk. Ezt az anyagot valamely savas kémhatású anyaggal kezelve az aminocsoportról a tritilcsoportot eltávolíthatjuk. Ekkor az I. általános képletű DL-6H-7H-cisz-7-ajnino-3-Ri-aminometil-cef-3j -em-4--4carbonsav-y-laktámat kapjuk. Az I. általános 4 képletű vegyületet kívánság szerint rezolválhatjuk valamely optikailag aktív szerves karbonsavval vagy szulfonsawal, majd a kívánt optikailag aktív származékot elkülöníthetjük. 5 Meg kell említenünk, hogy a VIII, VIIF, IX, és IX' vegyületek két asszimetfikus szénatommal rendelkeznek, s így treo- és eritro-formában létezhetnek. Az izomereket a kísérleti 10 munka során ki is mutattuk. A kísérleti feltételektől függően lehetséges azonban a treo/ /eritro arányt változtatni, sőt az is lehetséges, hogy túlnyomórészt vagy gyakorlatilag kizárólag csak az egyik izomért kapjuk meg. Így 1& például a VIII. általános képletű vegyület előállítása során bizonyos feltételek mellett kizárólag az eritro izomért kapjuk._ Azt is megfigyeltük, hogy a VIII. általános képletű vegyület eritro-izomérjét átalakíthatjuk a VIIF. ál-2Q talános képletű vegyület treo- és eritro módosulatának keverékévé. így tehát ahhoz, hogy a VIII. általános képletű vegyületet a VIIF. és IX. általános képletű közbenső termékéken keresztül átalakít,5 suk a IX' képletű anyaggá, nem szükséges hogy minden egyes reakciólépésben elkülönítsük a tiszta izoméréket, hanem az egyes lépéseknél kiindulhatunk a két izomer keverékéből is. A természetes cefalosporinnak és származékainak megfelelő 6H,7H-cisz konfigurációjú X. általános képletű vegyületet gyűrűzárással azonban csak a IX. általános képletű anyag egyik izomérjéből, a treo módosulatból állíthatjuk elő. Ennélfogva a IX' általános képletű vegyületet legalább részben treo izomer formájában kell előállítanunk. Azt tapasztaltuk, hogy a kísérleti feltételektől függetlenül mindig keletkezik treo izomer. Másrészt viszont kimutattuk, hogy a IX' általános képletű vegyület eritro módosulatát átalakíthatjuk a megfelelő treoformává. Ez a lépés a találmány szerinti eljárás egyik lényeges része. Az I. általános képletű cefaloisporin-származékok fent ismertetett találmány szerinti előállítási módja két jelentős, nem nyilvánvaló lépést tartalmaz: 1. Az enol-formájú IV. általános képletű 2,3--dLoxo-pirrolidin-4-karfoonsav-benzilészter hidrogenolízise, a 2,3 helyzetű kettőstkötés katalitikus hidrogénezése nélkül, majd ezt követőleg dekarboxilezés aminometilezési körülmények között. Meg kell jegyeznünk, hogy abban a speciális 55 esetben, ha R| = H, az aktív — tehát- alkilezhető — metiléncsoport kialakulása szempontúéból kedvező 4-es helyzetű karboxilcsoport eliminációját az eddigiekben nem sikerült megvalósítani a heterociklusos lánc szakadása nél-60 kül. [v. SOUTHWICK és mts, J. Ong. 21, 1086 (1956)]. 2. A IX' általános képletű 2-a-karboxi^a-tritil-amino-metil)-5-Ri-aminometil-2,3-dihidrofi5 -l,3-tiazin-4-karbonsav-y-laktám eritro módosu-2
