159188. lajstromszámú szabadalom • Eljárás khelyettesített 4-amino-fenilecetsavak aés származékaik előállítására
0 159188 6 Ha az (I) képletű vegyületek egy aszimmetriacentrumot tartalmaznak, azok általában racém formiában keletkeznék. Két vagy több aszimmetriacentrum jelentése esetén a szintézis sonán általában racemátok elegyei képződnek. Az egyenes racemáitoka.t ismert módon, pl. megfelelő oldószerből végrehajtott többszöri átkristályosítással választhatjuk el és tisztíthatjuk. A raeemátokat számos, az irodalomban ismertetett módszerrel választjuk szét az optikai antipódokra. így pl. egyes racém elegyeket elegykristályok helyett eutaktikuniok formájában kristályosíthatunk, és a kristályokat gyorsan elválasztjuk. , Ezekben az esetekben szelektív kiesapást is végezhetünk. Általában azonban előnyösen kémiai úton választjuk el az antipódokat. így pl. a racém elegyet optikailag aktív elválasztószerrel kezelve diasztereomereket képezünk. így adott esetben egy optikailag aktív bázist a (I) képletű helyettesített anriinöfenileeetsävak karboxil-csoportjával, vagy egy optikailag aktív savat az (I) képletű vegyületek amino^csoportjával reagáltatunk. Az (I) képletű helyettesített aminöfenilecetsavakból, pl. adott esetben optikailag aktív aminokkal, mint kininnel, cinchonidinnel, brueinnal, cinchoninnal, hidroxihidrindaminnal, morfinnal, 1-feniletilaminnaí, feniloxinaftilmetilarninnal, kinidinnel, 1-fenchilaminnal, sztrichninnel, bázikus aminosavakkal, mint lizinnel, argininnal, aminosavészterekkel vagy optikailag aktív savakkal, mint D- és L.borkősawal, dibenzoil-D- és -L-foar&ősavval, Diacetil-D- és -L-iborkősavval, '/^kámforszulfonsawal, D- és L-mandulasawal, D- és L-^almasawal vagy D- és L-tejsawal diasztereomer sókat képeztetünk. Hasonlóképpen állíthatunk elő az (I) képletű aminöfenilecetsavakból optikailag aktív alkoholokkal, mint bomeollal, mentollal, oktanol-i2-yel diasztereomer észtereket. A képződő diasztereomerek eltérő oldékonysága folytán az egyik módosulatot szelektíven kristályosíthatjuk, és az optikailag aktív helyettesített aminöfenilecetsavat az elegyből regenerálhatjuk. Az optikai antipódokat biokémiai úton, szelektív, enzimes reakciók útján is elválaszthatjuk. Így pl. a racém helyettesített ahiinofenilecetsavafcat aszimmetrikus oxidázok!toal vagy- adott esetben dekarboxilázokkal kezelhetjük, amelyek oxidáció vagy dekarboxilezés révén az egyik formát elbontják, míg a másik módosulat változatlan marad. Egyes racém elegyefcnél hidrolázök alkalmazásával szelektíven csak az egyik helyettesített aminofenilecetsav-antipótíot állíthatjuk elő. így pl. (I) képletű aminofenileoetsavak észtereit vagy amidjait hidrolázokkal kezeljük, amelyek az együk enantiomorf módosulatot szelektíven el-szappanoisátjáik, míg a másik változatlan marad. Optikailag aktív vegyületeket természetesen úgy is előállíthatunk, hogy az előzőkben leírt eljárás sorsán optikailag aktív kiindulási anyagokat alkalmazunk. Az (I) képletű vegyületeket és/vagy adott esetben gyógyászati szempontsból megfelelő sóikat (fém-, ammónium- valamint savaddiciós sók) a szokásos gyógyszerhordozó anyagokkal 5 együtt felhasználhatjuk a humán- ill. állatgyógyászatiban. Hordozóanyagként pareaterális, enterális vagy helyi alkalmazásihoz megfelelő szerves vagy szervetlen anyagokat alkalmazhatunk, amelyek az új vegyületekkel nem lépnek 10 reakcióba. Ilyen anyagok pl. a víz, növényolajok, polietilénglikolok, zselatin, tejcukor, keményítő, magnéziumsztearát, talkum, vazelin, koleszterin. Parertterális felhasználási célokra előnyösen oldatokat, célszerűen olajos vagy vizes ,,• 15 oldatokat, valamint szuszpenziókat vagy emulziókat -állítunk elő. Enterális alkalmazásra' tablettákat vagy drazsékat állítunk elő, helyi felhasználási célokra adott esetiben sterilizált, vagy segédanyagokkal, valamint konzerváló-, stabi-20 lizáló- vagy nedvesítőszerekkel, az ozmózisnyomást befolyásoló sókkal, vagy pufferekkel elegyített kenőcsöket vagy krémeket alkalmazhatunk. 25 A találmány szerinti előállítható vegyületeket előnyösen adagolási egységenként 1—-2OO0 mgos dózisokban alkalmazunk. A találmányt az alábbi példákban részletező sen ismertetjük, anélkül, hogy találmányunk oltalmi -körét a példákra korlátoznánk.. A példákban a hőmérsékleteik C°-iban értendők. A „szokásos feldolgozás" á következőket jelenti: a reakeióelegyet adott esetiben sósav vagy 35 nátronlúg hozzáadásával a megadott pH-értékre állítjuk, etil acetáttal vagy kloroformmal extra -háljuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, leszűrjük, az oldószert ledesztilláljiuk, és a maradékot desztilláljuk, vagy a megadott oldószerből kris-40 tályosítjuk. [a] = fajlagos forgatóképesség [a]20 D, 1 vegyes %-os metanolos, oldatban mérve. 45 1. példa: 15 g 3-trifluormetil-4-piperidino-c^a-dimetil-benzilcianidot (jfip.: 182r-ÜI86 C°/Ö,0i2 Hgmm) 2,5 órán át 100 ml 85%~os kénsavban vízfür-50 dőn melegítünk, majd 2150 ml vízzel hígítjuk és továibbi 10 órán át forraljuk. Az oldatot lehűtjiük és szokásos módón feldolgozzuk (pH — = 4—6). 3-trifluornietil-4ipiperidino-a,a-Hdiimetíl^fenilecetsavat kapunk, fip.: 1(08—171 C°/0,05 55 Hgmm. A kiindulási anyag előállítása során 2-Hbróm-5-nitro-trifluormetilbénzolt piperidinnel forralva 2-piperidino-S-nitro-triifluoi'metilbenzollá 60 (íp.: 173-4178 C°/0,0I5 Hgmm) alakítunk, SnCl2 dal tömény sósavban 2-nammo-származékká redukáljuk, a kapott vegyületet diazotáljuk, a diazonium-csoportot ciánra cseréljük, és tömény sósavhan forralva 3-trifluonmetil-4~pipe-S5 ridmo-ibenzoésavvá alakítjuk. A kapott termé-3
