159157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxa-androsztánok előállítására
5 zeléssel, előnyösen szobahőmérsékleten vagy melegítés közben — pl. szobahőmérséklet és mintegy 70 C° közötti hőmértsékfeMartományban — oldószer-rendszer jelenlétéiben végezhetjük el. Oldószer-rendszeriként pl, széntetraklörid-eoetsav elegyet alkalmazhatunk. A hidrogénhalogenid-elvonást minibegy 80—1:50 C°-ra történő hevítéssel lítaumsó (pl. lítiiumklorid vagy -karboniát) jelenlétélben dimetilformarnid-oldőszerben hajthatjuk végre. Az (la) képletű vegyületeket a következőképpen is előállíthatjuk: Valamely (IV) általános képletű vegyületet (mely képletben Rí és R2 jelentése a fent megadott) persaiwal kezelünk, mikoris a megfelelő 5«,6:a-epoxiHviegyülete(t kapjuk. A persavas kezelést önmagában ismert módon végezhetjük el. A (IV) képfletű vegyületet pl. szobahőmérsékleten reagáltathatjuk metaklórperbenzoesavval. Az ily módon kapott :5a,:6;a-«poxi-vegyületiből hidrogénlbromidos, sósavas vagy hidrogéníluoridos kezelésikor a magfelelő (V) általános képletű öjő-halögén-ö'a^iidiroxi-vegyület keletkezik (mely képletben Rlt R 2 és X jelentése a fent megadott), melyet nem izolálhattunk, mivel az egyidejűleg az (la) képletű vegyületté lakbonizálódott. Az epoxidngyűrűt önmagáiban ismert módon nyithatjuk fel, pl. vizes vagy nemvizes közegben szobahőmérsékleten vagy melegítéssel oldó. szeriben (pl. ecetsaviban, dkősánban, acetonban, kloroformban vagy etanolban). Minthogy az (V) képletű vegyületeket savas körülmények között képeztük, azok egyidejűleg (la) képletű vegyületekké lak ionizálódnak. Az (V) képletű vegyületekből vízlehasadással tehát (la) képletű vegyületek képződnek. Az (la) képletű vegyületeket továbbá a (IV) képletű vegyületek hrómmal vagy klórral megfelelő szerves oldószerben (pl. széntetaakloridban vagy metanolban végrehajtott közvetlen halogénezésével is előállíthatjuk. A reakciót szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőfokon kenyelanesen elvégezhetjük. A (IV) képletű vegyületeket a (II) képletű vegyületek redukciójával készített 5-hidroxi- vegyületekből vízelvonással állíthatjuk elő. A •(H) képletű vegyületek redukcióját sav kizárása mellett történő katalitikus hidrogénezéssel vagy a. fentiekben leírt módon alkálifémbárhidrides kezeléssel végezhetjük el. A vízelvonást közvetett módon hajthatjuk végre, pl. úgy, hogy az 5-ihádroxi-'Vegyületet a megfelelő 5-toziloxi-•vegyülletté alakítjuk, melyet magasabb hőmérsékleten (mintegy 150 C°-ig terjedő hőfokon) kollidinnel vagy dimetilformamiddal kezelünk, imikoris detozileződés következik be. E reakciók önmagukban ismertek. A találmányunk tárgyát képező elj<árás további foglanatosítási módjia szerint az 1,2-helyzetben telített (I) képletű vegyületeket oxidáló-6 szerrel kezeljük. Az ily módon kapott vegyületek a (VI) általános képletnek félelmek meg (ahol R1; R2 és A jelentése a fent megadott). A molekula 1,12-ihelyzetében a kettőskötést g előnyösen valamely kinon (pl. 2,3-diklór45,6-<iicián-benzokinon) segítségével alakíthatjuk ki. A reakciónál oldószerként előnyösen pl. dioxánt, benzolt vagy tetrahidrdfuxiánt alkalmazhatunk. Az oxidációs reakciót melegítés közben, előnyö-10 sen a reafccióelegy visszaifolyatási hőmérsékletén végezhetjük el. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható vegyületek különösen előnyös cso^ portját képezik azok a (VI) képletű szánmazé._ kok, melyekiben A jelentése (a) képletű csoport, X jelentése brómiatom, RÍ jelentése hidrogénatom és R2 jelentése metil-csoport. Az Rí helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületeket önmagában ismert módon végrehajtott kis szénatomszámú alkanoilezéssel (pl. ecetsavanhidrides kezeléssel piridinben) a megfelelő, R.j helyén kis széniatomszámú alkanoilgyököt tartalmazó (I) képletű vegyületekké alakíthatjuk. Az Rí = kis szénatomszámú alkanoil-gyök jelentésnek megfelelő közbenső termékéket az alkálifémbórhidridet kezelés előtt előnyösen a megfelelő, R| helyén hidrogénatomot tartalmazó vegyületekké hidrolizáijuk. A hidrolízist önmagában ismert módon hajthatjuk végre pl. lúgos hidrolízissel, (mint pl. vizes nátriumhidroxiddal történő kezeléssel). Az RL helyén kis szénatomszámú alkanoilgyököt tartalmazó (I) képletű vegyületeket az Rt helyén alkil-csoportot (előnyösen terc.butilcsoportot) tartalmazó (II) képletű vegyületékből is előállíthatjuk. E vegyületeket a fentiekben a 6-halogén-szubsztituens bevitelénél és a gyűrűzárásnál leírt módon kezeljük, majd. az alkil-csoportot önmagában ismert módon (pl. kis szénatomszámú alkánkarbonsavval, mint ecetsavval, hidrogénbramid jelenlétében történő kezeléssel) kis szénatomszámú alkanoil-csoportra cseréljük le. 45 Az (I) (la), (Ib) és (VI) képletekben a 8-, 9-, 10-, 13-, 14- és 17-helyzetű asszimetria-centrumokban levő szubsztituenseket specifikus optikai konfigurációban tüntettük fel, míg az 5-50 és 6-helyzetben levő asszimetria-centrumhoz kapcsolódó szubsztituenseket nem ábrázoltuk specifikus optikai konfigurációban. Találmányunk az 5- és 6-helyzetben valamennyi lehetséges optikai konfigurációjú vegyület — tehát 55 négy különböző enantiomer és a racemátok — előállítására is kiterjed. Hangsúlyozni kívánjuk, hogy nem szükségszerűen mind a négy enantiomer rendelkezik hasznos anti-androgén tulajdonságokkal. Így pl. a 6a-bróm-17'/3-hidr-60 oxi-17a-metil-4-oxa-androsztán-3-on az (I) képlet alá tartozó vegyület; az 5or, 6a-enantiomer hasznos antiandrogen vegyület, míg e vegyület másik három enantiomerje antiandrogen akti-65 vitást nem fejt ki. Az endokrin szempontból 3
