159157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxa-androsztánok előállítására
159157 hatástalan enantiomerek is. kifejezetten hasznos anyagok, minthogy az enantiomerek egymásba átalakíthatók •; ily módon egy hatástalan vegyületet aktív anyaggá alakíthatunk át. így valamely A/B-transz-enantiomert egy másik A/B-transz-enantiomerré (pl. egy 5a, 6aenantiomert egy 5a, 6/?-enantiomerré) alakíthatunk, oly módon, hogy az egyensúlyt bromid-ionok jelenlétében állítjuk be (pl. lítiumbromidos vagy nátriumbromidos kezeléssel). Hasonlóképpen az A/B-cisz-enantiomereket is egymásba átalakíthatjuk. Az 5/?-enantiomereket továbbá lúgos körülmények között (pl. vizes nátriumhidroxid felhasználásával) hidrolizálhatjuk, mikoris a megfelelő 3,5nSzeko-A-nor-5--ol-3-karbonsavak keletkeznek, melyeket pl. krómtrioxiddal jégecet/metilénklorid rendszer jelenlétében a megfelelő 3,5-szeko-A-nor-5-oxo-3-karbonsavakká oxidálhatunk; a kapott vegyületeket a fentiekben ismertetett módon redukálhatjuk és: ciklizálihatjuk. Az ily módon kapott A/B-transz-enantiomert — azaz 5a-enantiomert — kívánt esetben ismét egyensúlyi körülmények közé hozhatjuk, mikoris a másik A/B-transz-enantiomer képződik. Az (I), (la), (Ib) és (VI) képletű vegyületek — mint már közöltük — antiandrogen hatással rendelkeznek. A vegyületeket a racemát vagy az antiandrogen hatást kifejtő enantiomer vagy enantiomerek alakjában alkalmazhatjuk. Gyógyászati célokra előnyösen az antiandrogén hatással rendelkező specifikus enantiomereket használhatjuk. E vegyületek az androgen anyagok ezekkel szemben érzékeny szervekre kifejtett hatását elnyomjiák. Az antiandrogén hatást pl. a következő kísérlettel mutathatjuk ki: 5 darab mintegy 40—50 g súlyú kasztrált hímnemű patkányból álló csoport állatainak szezámolajban egymásután 5 mg/0,2 ml/patkány/nap dózisban valamely (I) képletű vegyületet és 0,1 mg/0,2 ml/patkány/nap dózisban tesztoszteronpropionátot adunk be injekció formájában. 5 kontroli-állatot csak tesztoszteronpropionáttal kezeltünk. Az állatokat 7 kezelése nap elteltével felboncoljuk és az ondóhólyag valamint a prosztata súlyát meghatározzuk. A tesztoszteronpropionát e szervekre kifejtett hatásának elnyomása aktivitást jelez. Az antiandrogen hatást a tesztoszteronpropionát androgen hatásának visszaszorításán kívül más androgen anyagok (pl. tesztoszteron és fluoximeszteron) hatásának elnyomásával is meghatározhatjuk. A találmányunk tárgyát képező eljárassál előállított endokrin szempontból hasznos vegyületeket felületileg, orálisan vagy parenterálisan alkalmazhatjuk. Az adagolást az egyéni követelményeknek megfelelően szabályozzuk. Az (I), (la), (Ib) vagy (VI) képletű hatóanyagokat a szokásos szilárd vagy folyékony gyógyászati kikészítési formákban, pl. kapszulák, tabletták, kúpok, oldatok, szuszpenziók és kenőcsök alakjában készíthetjük ki. A készítmények a gyógyászatban használatos szerves vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony hordozóanyagokat tartalmazhatnak. Hordozóanyagként pl. sztearilalkoholt, cetilalkoholt, vazelint, po-5 lialkilénglikolokat, vizet, karnáubaviaszt, laktózt, kukoricakeményítőt, kaleiumisztearátot vagy talkumot alkalmazhatunk. A készítményeltet szokásos gyógyszerkikészítési műveleteknek (pl. sterilezésnek) vethetjük alá. A készítmé-10 nyék konzerválószereket, emulgátorokat vagy az ozmózismyomás beállításához szükséges adalékanyagokat is tartalmazhatnak. Eljárásunk további részleteit a példákban is-15 mertetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A hőmérsékleti értékek — amennyiben mást nem közlünk — C°-ban értendők. Az 5-helyzetű asszimetriás szénatomon hidrogénatomot tartalmazó vegyületekben a 20 hidrogénatom 5a-konfigurációban helyezkedik el kivéve ha kifejezetten közöljük, hogy 5/?konfigurációról van szó. 25 1. példa: 12,88 g 17^-hidroxi-17a-metil-5-oxo'-3,5-szeko-A-norandrosztán-3-karbonsav 150 ml jégecettel és 1500 ml vízmentes éterrel képezett olda-30 tához keverés és jégfürdővel történő hűtés közben 2 ml, hidirogénbromidd'al telített jégecetet adunk. Az elegyhez 5 perc múlva 2 ml 33%-°s jégecetes brómoldatot csepegtetünk, melyet előzőleg 200 ml éterrel hígítottunk. A brómoldat 35 hozzáadása mintegy 1 órát vesz igénybe és az adagolás sebességét a brómoldat a reakcióelegyben észlelt elszíntelenedési sebességének megfelelően változtatjuk. A kapott reakcióelegyhez a keverés és a hűtés folytatása köz-40 ben részletekben 1700 ml 2 n vizes nátriumkarbonát-oldatot adunk. Az elegyet választótölcsérbe visszük, rázatjuk és a karbonáttartalmú réteget elválasztjuk. Az éteres fázist 3 x 100 ml vizes 2 n nátriumkarbonát-oldattal 45 mossuk. A karbonát-tartalmú oldatokat egyesítjük és jég hozzáadása után tömény sósavval pH = 1 érték eléréséig savanyítjuk. Az elegyet egy órán át állni hagyjuk, a kiváló savat szűrjük, vízzel jól kimossuk és szárítószekrényben 50 45 C°-on szárítjuk. A kapott nyers 6'/?-bróm-17^-hidroxi-17a-metil-5-oxo-3,5-szeko-A-norandrosztán-3-karbonsav 192—194 C°-on olvad. 103 g nyers 6/?-bróm-17/?-hidroxi-17a-metil-55 -5-0X0-3,5-szeko-A-norandro<sztán-3-karbonsav 350 ml metanollal képezett oldatához keverés és jégfürdőn történő hűtés mellett 20 perc alatt részletekben 10 g nátriumbórhidridet adunk. A keverést hűtés mellett további 1 órán 60 át folytatjuk. A reakcióelegyet tömény sósavval mintegy pH = 1 érték eléréséig savanyítjuk és 15 perc múlva vákuumban kis térfogatra bepároljuk. A maradékot 250 ml. vízzel hígítjuk és 1 liter éterrel extraháljuk. Az éte-65 res extraktot 3x50 ml 2 n vizes nátriumkar-A
