159157. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-oxa-androsztánok előállítására
159157 jelentése a fent megadott) 3,5-szeko-A-nor-androsztán-3-karbonsav 6-helyzsetébe egy vagy két halogénatomoit beviszünk. A (II). általános képietű kiindulási anyagok ismert vegyület-csoportba tartoznak és a megfelelő androszt-4-én-3--onok ozonizáláslával állíthatók elő. Az a-ketohalogénezésen keresztül történő monoihalogénezést önmagában ismert módon végezhetjük el. A megfelelő 6-bróm- vagy 6-klór^vegyületek előáUítása céljából a (II) képietű viegyületeket pl. szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőfokon — pl. —30 C° és szobahőmérséklet közötti (hőfokon — brómmal vagy klórral hozzuk reakcióba. A reakciót előnyösen —li2 C° és szobahőmérséklet közötti hőfokon végezhetjük el. A reakciónál a (II) általános képietű kiindulási anyagra számítva ekvimoláris mennyiségű bntoot vagy Mórt alkalmazunk. A reakciót a (II) általános képietű kiindulási anyaggal szemben inert oldószerben hajtjuk végre. Oldószerként pl. éter/ecetsav-, éter/kloroform-, dioxán/eeetsav-elegyet, kloroformot, széntetrakloridot vagy ecetsav/sósav elegyet alkalmazhatunk. A (II) általános képietű vegyületeik monohalogénezésekor (III) általános képietű 64ralo-3,5-szeko-iA-nor-androsztán-3-karbo!nsavak keletkeznek (mely képletben R1; R 2 és X' jelentése a fent megadott). A (III) képietű vegyületeket X helyén brómvagy klóratomot tartalmazó (la) képietű vegyületekké alakíthatjuk pl. oly módon, hogy a (III) képietű vegyületet az első lépésben valamely alkálilfé'mbóirhidriddel — pl. nátrium- vagy lítiumbórbidriddel — kezeljük és, ezáltal az 5-oxo-csoportot önhidroxi-csoporttá redukáljuk. Az alká'lifémbárthidrides kezelést előnyösen inert szerves oldószerben végezhetjük el és pl. szobahőmérsékletnél . alacsonyabb hőfokon vagy az oldószer fagypontja és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-'tartamányban (célszerűen jéghűtéssel) dolgozhatunk. Oldószerként pl. kis szénatomszámú alkanolokat (pl. metanolt, etanolt, izopropanalt), tetrahidrofuránt, dioxámt vagy diimetilforimamidot alkalmazhatunk. A redukció után következő .második lépésben á gyűrűzárást —• azaz a laktonizálást — savanyítással végezzük el. A iakitonizálásnál szerves savakat (pl. ecetsavat) vagy ásványi savakat (pl. sósavat) alkalmazhatunk. A savat az alkälifemborhidrides redukció után közvetlenül a lehűtött reakciöélegyhez adhatjuk vagy az 54üdiroxi-vegyülatet izolálhatjuk és a laktonképzés céljából megsavanyíthatjuk. A laktonizálást szobahőmérsékleten vagy ennél alacsonyabb hőfokon —, azaz az oldószer-rendszer fagypontja és szobahőmérséklet közötti hőmérséklet-tartományban — végezhetjük el. Az X helyén fluoratomot tartalmazó (I) képietű vegyületekot a megfelelő, X' helyén brómvagy kiláratomot tartalmazó (III) képietű vegyületekből szubsztitutíós-reakeióiv'al állíthatjuk elő. Ezt a szubsztitúciót oly módon hajthatjuk végre, hogy a (III) képietű vegyületet 10 15 20 25 30 35 40 45 Ö0 55 60 65 vagy előnyösen kis szénatomszámú alkilészterét valamely fluorsóval (pl. ezüstfluoriddal, káliumfluoriddal vagy lítiumfluariddal) reagáltatjuk. Eljárásunk különösen előnyös foganatosítási módja szerint fluorsóként ezüstfluoridot alkalmazunk. Előnyösen járhatunk el oly módon, hogy a (III) képietű vegyületet szubsztitúció előtt önmagában ismert módon kis szénatomszámú alkilészterré alakítjuk. A metilészter pl. kényelmesen állíthatjuk elő önmagiában ismert módon a (III) általános képietű sav és diazo.metán reakciójával. A szübsztitúciós reakciót mindkét reagenst oldó vízmentes inert szerves oldószer jelenlétében végezzük el. E célra pl. dimetilszulfoxidot, acetonitrilt, ketonokat (pl. acetont vagy metiletilketont) vagy dimatilformamidot alkalmazhatunk. A reakció-hőmérséklet nem döntő jelentőségű tényező, azonban előnyösen a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén dolgozunk. A reakeióseíbességet oly módon növelhetjük, hogy a reakcióelegyhez kismennyiségű vizet adunk — pl. a beadagolt észter egy grammjára számított mintegy 2 ml vizet. A kapott 6-fluor-széko-^észtert vizes bázissal kis szénatomszámú alkanolban (pl. vizes metanolos nátriumhidroxiddal) szobahőmérsékleten szappanosítjuk el. A kapott 6-fluor-szeko-savat a fentiekben a megfelelő bróm- vagy klórsavak -nál leírt módon laktonizálva a kívánt (la) általános képietű 6-fluor-vegyületihez jutunk. A fent vázolt szubsztitúciós reakció másik foganatosítási módja szerint valamely (III) általános képietű 6-brám-szeiko-savat valamely kloriddal (pl. lítiumkloriddal) történő kezeléssel a megfelelő (III) általános képietű klórvegyületté alakítunk. A reakciónál a halogénszubsatitúciós reakciónál a fentiekben ismertetett oldószarrendszereket alkalmazhatjuk. A szubsztitúciós-reakeió ezen. foganatosítási módját kb. szobahőmérséklet és a reakcióelegy viszszatfolyatási hőmérséklete közötti hőfokon végezhetjük el, mimellett előnyösen szobahőmérsékleten dolgozhatunk. A (II) általános képietű kiindulási anyagok dihalogénezésót pl. szulfuniibramidois vagy szulfurilkloridos kezeléssel hajthatjuk, végre. A megfelelő 6,6-dihalogén-vegyületet kapjuk (Ha . képietű vegyület), melyet hidsrogénhalogénid-e1!vonással a megfelelő 6-halogé.nJ6-én-vegyületté (IIb képietű vegyület) alakítunk, a kapott terméket a fentiekben leírt módon alíkálifémbórhidriddel redukáljuk, majd laktonizárjuk. A 6,; 6-dihalagénnvegyületeket (Ha képietű vegyületek) a fentiekben ismertetett módon végrehajtott laktonizálással közvetlenül is (Ib) képietű vegyületekké alakíthatjuk. A fentiekben tárgyalt reakció-lépéseket az, 1. képletsorban feltüntetett reakció-sémában foglaljuk össze. A képletsorban résziképleteket közlünk; a képletekben X' jelentése a fent megadott. A fentiekben leírt dihalogénezést önmagában ismert módon végezhetjük el. A reakciót pl. szülfurillbromidos vagy szulfurilkloridos ke-2
