159136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,5-tiadiazol-származékok előállítására
5 159136 6 lisan alkalmazható olaj, pl. arachisolaj lehet. A parenterálisan alkalmazható készítményeket ampullákba töltjük. A rektális készítmények hordozóanyagai a szokásos kúp-alapanyagok, pl. kakaóvaj vagy gliceridek lehetnek. A gyógyászati készítményeket előnyösen egységdózisokká alakítjuk. Az egységdózisok meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak. Az egységdózisok pl. tabletták; drazsék, kapszulák, ampullák vagy kúpok lehetnek. Az orálisan beadható egységdózisók általában 1—20 mg, előnyösen 2—10 mg hatóanyagot tartalmaznak, míg a parenterálisan beadható egységdózisok hatóanyagtartalma általában 0,1—5 mg, előnyösen 0,1—1 mg lehet. Az (I) általános képletű tiadiazol-származékokat a következő módszerekkel állíthatjuk elő: Az (I) általános képletű vegyületek egyik előállításmódját az 1. reakcióegyenlet írja le. A képletekben R, R1 és R 2 jelentése a korábbiakban megadott, Halo halogénatomot jelent. A (II) általános képletű 3-R-4-hidroxi-l,2,5--tiadiazolt (III) általános képletű epiklórhidrinnel vagy epibrómhidrinnel reagáltatjuk, és a képződött (IV) általános képletű vegyületet éteres extrakcióval elkülönítjük a reakcióelegyből. Az epiklórhidrint egyes esetékben fölöslegben is alkalmazhatjuk, amikor az oldószer szerepét is betölti. A reakció 90 C° alatti hőmérsékleten hajtjuk végre, a legjobb eredményeket az 55—70 C°-os hőmérséklettartományban érhetjük el. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját nyomnyi mennyiségű, katalitikus hatású bázis, előnyösen piridin, piperidin, piperidin-hidrokloridl vagy egyéb heterociklikus bázis alkalmazásával könnyíthetjük még. Az extrakcióval elkülönített (IV) általános képletű vegyületet vizes lúgoldattal, előnyösen kb. 20%-os vizes nátrium- vagy káliumhidroxid-oldattal kezeljük, majd a képződött (V) általános képletű epoxid-származékot (VI) általános képletű aminnal reagáltatjuk. Az utóbbi reakcióban (I) általános képletű vegyületeket kapuink. A reakciót előnyösen fölöslegben vett (VI) általános képletű amin-vegyület jelenlétében hajtjuk végre, amikor az amin az oldószer szerepét is betölti. 1 mól (V) általános képletű vegyületre számítva előnyösen 3—5 mól (VI) általános képletű vegyületre számítva előnyösen 3—5 mól (VI) általános képletű amin-vegyületet használunk fel, kívánt esetben azonban a reakciót nagyobb aminfölösleg jelenlétében is végrehajthatjuk. A reakciót szobahőmérséklet és kb. 90 C° közötti hőmérséklettartományban végezzük, előnyösen 60—70 C°-on dolgozunk. Azt találtuk továbbá, hogy ha a (IV) általános képletű közbenső termékeket bizonyos aminők, elsősorban elágazó láncú monoalkilaminok, pl. neopentilamin jelenlétében visszafolyatás közben forraljuk, közvetlenül az (I) általános képletű termékek képződnek. Az (1) általános képletű vegyületeket továbbá úgy is előállíthatjuk, hogy valamely (II) általános képletű vegyületet (VII) általános képletű alfa-haloecetsavval reagáltatunk — ahol Halo 5 halogénatomot jelent —, majd a kapott 3-R-4--a-karboxialkoxi-1,2,5-tiadiazol-származékot ismert módon a megfelelő savkloriddá alakítjuk. A kapott savkloridot diazometármal 3-R-4-(3--klór-2-oxo-propoxi)-l,2,5-tiadiazollá alakítjuk, ,Q és a kapott terméket redukáljuk. Redukálószerként előnyösen nátriumbórhidridet alkalmazunk. A fenti reakció során (IV) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeket az 1. reakcióegyenletben ismertetett módon alakíthatunk 15 (I) általános képletű termékekké. A (II) általános képletű kiindulási vegyületek egy része ismert. Az új vegyületek ismert módszerékkel állíthatók elő, pl. úgy, hogy valamely 20 R^CICH—CONH 2 általános képletű vegyületet — ahol R jelentése a fent megadott — ammoniumhidroxiddai reagáltatunk, majd a kapott ö-R-a-ämino-acetamid-hidroklorid származékot SCl2-dal, S 2 CL 2 -dal, SOCl 2 -dal vagy tionilanijj- linnal reagáltatjuk. Az a-amino-acetamid-származékokat egyes esetekben előnyösebben állíthatjuk elő ügy, hogy valamely a-aminosavat, pl. az R—CH(NH2 )—COiH képletű vegyületet — ahol R jelentése a fant megadott — metanol jelenlétében acetilkloriddal reagáltatjuk, és a kapott észtert nagy fölöslegben vett ammóniumhidroxiddal kezeljük. Az így kapott a-anüno-acetamid-származékot SC12 , S2 C1 2 , SOCl2 vagy tionilanilin jelerilétében kezelve a (II) általános képletű kiindulási anyagokhoz jutunk. Az új vegyületeket más eljárásmóddal, a 2. reakcióegyenlet szerint is előállíthatjuk. A képletekben R1 , R 2 , R 3 és R 4 jelentése a fent megadott. 40 A 2. reakcióegyenlet szerint az (Ib) általános képletű tiadiazol-származékokat (VIII) általános képletű aminokkal reagáltatva az (Ic) általános képletű 3-szubsztituált tiadiazol-vegyületeket kapjuk. Az (1b) általános képletű vegyületeket az 1. reakcióegyenletben leírt módon állíthatjuk elő. Ha primer vagy szekunder (VIII) általános képletű aminból indulunk ki, a reakciót célszerűen nyomás alatt hajtjuk végre, míg ha (VIII) általános képletű vegyületként heterociklikus bázist alkalmazunk, a reakciót atmoszferikus nyomáson, 100—150 CJ, előnyösen 125—135 C° hőmérséklettartományban végezzük. A (VIII) általános képletű amint fölöslegben is alkalmazhatjuk, amikor az oldószer szerepét is betölti. 55 A legjobb eredményekel általában 3—5-szörös fölöslegben vett amin-vegyületek jelenlétében kapjuk, azonban nagyobb amin-folösleget is alkalmazhatunk. 60 Az (I) általános képletű vegyületeket a fenti módszerek változtatásával is előállíthatjuk. Így pl. ha az 1. reakcióegyenletben (II) altalános képletű kiindulási' "anyagként 3-ldór- (vagy 65 bróm)-4-hidroxi-l,2,5-tiadiazolt alkalmazunk, a 3
