159136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,5-tiadiazol-származékok előállítására
7 vegyületet a 2. reakcióegyenletben feltüntetett (VIII) általános képletű vegyülettel reagáltathatjuk. Így a tiadiazol 3-as helyzetében —NR-jR4 csoportot tartalmazó végterméket kapunk. Eljárhatunk továbbá úgy is, hogs az 1-reakcióegyenlet szerint előállított (V) általános képletű vegyületet — ahol R jelentése klórvagy brómatom — HNR1R 2 általános képletű aminnal reagáltatjuk. Az amin először az epoxid-gyűrűvel lép reakcióba, majd magasabb hőmérsékleten a halogénatom lehasad, és —NR*R2 csoportra cserélődik. Ezzel az eljárással (Id) általános képletű vegyületéket állíthatunk elő — ahol R jelentése a fent megadott, R1 és R 2 pedig a közbezárt nitrogénatommal és egy oxigénatommal együtt 4—6 tagú heterociklikus csoportot képez. Az amin-vegyületet előnyösen fölöslegben alkalmazzuk, amikor az oldószer szerepét is betölti. A fenti reakció második lépését — azaz az amin-csoport bevitelét a 3-as helyzetbe — kb. 110—150 C° közötti hőmérsékleten, előnyösen kb. 125—'135 C°-on hajtjuk végre. Egyes esetekben a reakciót előnyösen zárt edényben végezzük. Az (I) általános képletű vegyületeket továbbá a 3. reakcióegyenlet szerint is előállíthatjuk. A képletekben R és R2 jelentése a fent megadott, és Halo halogénatomot jelent. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. Az (I) általános képletű vegyületeket a fent közölt reakcióegyenletek szerint, vagy azok kis változtatásával állíthatjuk elő. 1. példa 3-Klór-4~(3-tere.butilamino-2-hidroxipropoxi)-1,2,5-tiadiazol A. lépés: 3-klór-4-(2,3~epoxipropil)-l,2,5-tiadiazol előállítása 30 g (0,22 mól) 3~klór-4-hidroxi-l,2,5-tiadiazol, 71 g (0,77 mól) epiklórhidrin és 0,6 ml piperidin elegyét 2 órán át 65—70 C°-on tartjuk. Az epiklórhidrin fölöslegét vízsugárvákuumban, 95 C°on lepároljuk. A kapott viszkózus, gumiszerű maradékot dietiléterben oldjuk, és az oldatot hűtőszekrénybe helyezzük. A felső éteres oldatot elkülönítjük és szárazra pároljuk. A kapott 20,2 g viszkózus olajat fél órán át 150 ml, 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal keverjük. Ezalatt az elegy enyhén felmelegszik. Az elegyet dietiléterrel extraháljuk, az extraktumot vízzel mossuk és bepároljuk. 20,2 g nyers 3~klór-4-(2,3--epoxipropil)-l,2,5-tiadiazolt kapunk. B. lépés: 3-klór-4-(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l ,2,5-tiadiazol-,hidroklorid előállítása 8 40,2 g (0,21 mól) 3-klór-4-(2,3-epoxipropoxi)~ -1,2,5-tiadiazol és 76 g (1,05 mól) terc.butilamin elegyét keverés közben 2,5 órán át 60—70 C°-on tartjuk, majd a terc.butilamin fölöslegét vá-5 kuumban lepároljuk. A kapott 42,4 g maradékot éter és 2,5 g nátriumhidroxidot tartalmazó víz elegyében rázogatás közben feloldjuk. Az éteres fázist elkülönítjük, és a vizes fázist több részletben éterrel extraháljuk. Az éteres oldatokat 10 egyesítjük, kevés vízzel mossuk, majd fölös mennyiségű 3 n sósavoldattal kezeljük. A vizes réteget elkülönítjük, szárazra pároljuk, és a maradékot benzol-etanol azeotrop elegyének ledesztillálásával szárítjuk. A kristályos szilárd 15 anyagot etanol-éter elegyből átkristályosítjuk. 31,3 g (49,5%) 3-klór-4-(3-terc.butilamino-2--hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol hidrokloridot kapunk, o. p.: 159—161 C°. A termék olvadáspontja másodszori etanol-éteres átkristályosítás 20 után 161—163 C°-ra emelkedik. ED50 = 0,093 mg/kg. Elemzés Cgl^CLjNsOjS képletre: 25 Számított %: C=36,?7 H=5,67 €1=23,46 N=13,90 Talált %: 36,11 5,37 23,33 13,82 30 C. lépés: 3-klór-4-(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol előállítása A B. lépésben kapott 3-klór-4-(3-terc.butil-35 amino-2-hidroxipropoxi)-l ,2,5-tiadiazol-hidrokloridot vizes nátriumkarbonát oldattal semlegesítjük, és a szabad bázist éterrel extraháljuk. Az oldószer lepárlása után kapott maradékot diizopropiléterből átkristályosítjuk. Színtelen, .. 78—79 C°-on olvadó prizmás terméket kapunk. Elemzés C9 H 16 ClN;s0 2 S képletre: Számított %: C=40,66 H=16,07 Cl=13,34 N=15,81 S=!12,i07 Talált %: 40,80 6,18 13,80 16,00 11,80 A következő fejezetekben a találmány szerint előállítható racém termékek reszolválását ismertef iük. A vegyületek abszolút konfigurációját nem tüntetjük fel. A reszolválószer leírásakor használt (+) és (—) megjelölés a vegyület optikai forgatóképességét jelenti. Az optikailag aktív végtermékek leírásánál a (+) és (—) megjelölések a szabad bázis forgatóképességére vonatkoznak, így pl. a balraforgató (+)-3-morfolino-4^(3-terc.butiilaimino-2Hhidroxipropoxi)-1,2,5-tiadiazol-hidrogénmaleát esetében a (+) jel azt jelenti, hogy a szabad bázis a (+)-3-mor-folino-4-(3-terc.butilamino-2~hidroxipropoxi)-1,2,5-tiadiazol. Az 1. példa szerint előállított termék reszol-65 válása 4
