159136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,5-tiadiazol-származékok előállítására
159136 21 példában leírt módon állítjuk elő azzal a különbséggel, hogy 3-klór-4i(3-terc.butilamino-2--hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol-hidroklorid helyett a megfelelő R2 szubsztifruenst hordozó (Ib) általános képletű vegyületekből, és morfolin helyett a megfelelő R:! és R' 1 szubsztituenst hor-22 dozó (VIII) általános képletű aminokból indulunk ki. A reakció során az R2, R-5 és R 4 szubsztituensek nem szenvednek változást. A képződött termékek fizikai állandóit a 2b. táblázatban közöljük. 2a. táblázat 2. reakcióegyenlet Példa száma R3 R'' R2 Tapasztalati képlet 17 -(CH2 ) 2 -0-(CH 2 ) 2 (CH3 ) 2 CH-18 -(CH2 ),-NCH 3 -(CH 2 ) 2 -(CH3 ) 3 C-19 -(CH2 ) 3 (CH3 ) 2 CH-20 -(CH2 )5-(CH3 ) 3 C-21 -(CB,)2 -CHOH-(CH 2 ) 2 (CH3 ) 3 C-2b. táblázat I T^.1 TM TM Talált % Pelda OpC° E1 ^ 50 ElemZeS Számított % szama • *• mg/kg c H Cl N S 17 168,5—170,5 0,13 42,54 6,84 10,46 16,53 9,46 42,36 7,48 10,64 16,70 9,60 18 205 40,00 7,43 16,87 16,75 7,63 49,92 7,36 16,80 16,65 7,62 19 20 21 169—170,5 0,13 46,35 7,48 10,52 16,63 9,52 46,71 7,32 10,58 16,40 9,42 171—172 0,03 47,92 7,76 10,10 15,97 9,14 48,06 8,29 10,29 16,04 9,40 171—173 0,033 48,42 6,77 48,33 6,83 12,55 7,18 12,34 7,21 22. példa: 3-(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-4-mor-A. lépés: 5,0 g (26,7 mmól) 3-hidroxi-4-morfolino-^l,2,5-tiadiazol 18,95 ml 1,41 n metanolos nátriummetiléttal készített oldatához 10,5 ml (134 mmól) epifclÓFhidrint adunk, és az elegyet 16 órán át 25 C0j on keverjük. A kivált nátriumkloridot kiszűrjük és metanollal mossuk. A szűrletet vákuumban bepároljuk. A kapott olajos maradékot 50 ml metanolban fölvesszük, és az elegyhez 5 ml tömény ammóniumhidroxidoldatot adunk. 48 órai állás után az oldatot szárazra pároljuk. 3-.(3-Ajmino-2-thidroxipropoxi)-4-morfolino-l,2,5-tiadiazolt kapunk. 30 35 40 45 50 55 60 65 C12H22N4O3S.HCI C14 !H 27 N 5 O ä S.2HCLH 2 0 Ci.-iHa/.NsOaS.HCl CMH2 6N 4 0 2 S.HC1 CH H26N/ 1 0:)S.C i H 4 04 B. lépés: 260 g (1 mól) 3-(3-amino-2-hidroxipiopoxi)-4-morfolino-l,2,5-tiadiazol dioxános oldatához lassan, erélyes keverés közben, 50—60 C°-on 0,4 mól t butilkloridot adunk. Az elegyhez ezután 23 g (0,4 mól) káliumhidroxid 20—25 ml vízzel készített oldatát adjuk, és a kivált sót kiszűrjük. A szűrletet szárazra pároljuk, és a terméket átkristályosítással tisztítjuk. 3-(3-t-butilamino-2-hidroxipropoxi)-4-morfolino-l,2,5--tiadiazolt kapunk, op.: 168,5—170,5 C°. Ha a fenti eljárásban terc.butilklorid helyett ekvivalens mennyiségű izopropilbromidot, 1,1--dimetilpropilkloridot vagy 2,2-dimetil-propilbromidot használunk fel, 3~3-izopropilamino-2-hidroxipropoxi)-4-morfolino-l,2,5-tiadiazolt, 3-[3-(l,l-dimetilpropil)-amino-2-hidroxi-propoxi]-4-morfolino-l,2,5-tiadiazolt, ill. 3-[3-(2,2--dimetilpropil)-amino-2-hidroxipropoxi]-4-morfolino-1,2,5-tiadiazolt kapunk. Az alábbi példákban a gyógyászati készítmények előállítását ismertetjük. A példákban megadott hatóanyag helyett természetesen egyéb hatóanyagokat, vagy azok más savakkal képezett addíciós sóit is alkalmazhatjuk. Az alábbi példákban a gyógyászati készítmények hatóanyaga a 3-morfolino-4-(3-terc.butilamino-2-hidroxipropoxi)-l,2,5-tiadiazol-hidroklorid. 23. példa: Szokásos módon az alábbi összetételű injiciálható oldatot állítjuk elő: Hatóanyag 1 mg Nátriumklorid 9 mg Kétszer desztillált víz: q.s. ad 1,0 ml 11
