159136. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1,2,5-tiadiazol-származékok előállítására
3 vétlen savakkal képezett sók, így hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok vagy szulfátok, vagy szerves savakkal képezett sók, így oxalátok, laktátok, maionátok, maleátok, formiátok, acetátok, szukcLnátok, tartarátok, szalicilátok, citrátok, fenilacetátok, benzoátok, p-toluolszulfonátok, vagy a hatóanyag lassú felszabadulását biztosító, viszonylag oldhatatlan sók, pl. az 1,1'-metilén-bisz-(2-hidroxi-3-naftoátok) lehetnek. Az (I) általános képletű, a propilén-láncban aszimmetrikus szénatomot tartalmazó, új 4-[3--(szubsztituált amino(-2-hidroxipropoxi]-l,2,5--tiadiazol-származékokat, ill. közbenső termékeiket racém elegy formájában kapjuk. A racém elegyeket ismert módszerekkel választhatjuk szét az optikailag aktív izomerekre, pl. úgy, hogy a vegyületek optikailag aktív savval, pl. optikailag aktív borkősavval, mandulasawal, kolsavval, O,0-di-p-toluóil-borkősawal, 0,0^dibenzoil-borikősavval, vagy egyéb, rezolválásra általánosan alkalmazott optikailag aktív savval képezett sóit állítjuk elő. A propilén-láncban 2 vagy több aszimmetrikus szénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek és közbenső termékeik diasztereomer elegyek formájában képződnek. Az egyes diasztereomerek ugyancsak racém elegyek, amelyeket a fenti módon választhatunk szét az optikailag aktív izomerekre. Az egyes közbenső termékek és végtermékek reszolválását a példákban részletesen ismertetjük. Az egyes termékeket hasonló módszerekkel reszolválhatjuk. A találmány oltalmi köre a diasztereomer elegyekre, a racém elegyekre, valamint az optikailag aktív vegyületekre is kiterjed. Azt találtuk, hogy az R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek különösen jelentős /í-adrenerg-blokkoló hatást fejtenek ki. Az utóbbi vegyületek közül különösen erős jő-adranerg-blokkoló hatással rendelkeznek azok a származékok, ahol R2 3—6 szénatomos, előnyösen telített, elágazó láncú, adott esetben hidroxil-szubsztituenst hordozó alkil-csoportot jelent. A legelőnyösebb tulajdonságokkal rendelkező vegyületek tehát az (la) általános képletnek felelnek meg — ahol R jelentése a fent megadott, és R2 ' 3—6 szénatomos, előnyösen telített, elágazó láncú, adott esetben hidroxil-szubsztituenst hordozó alkil-csoportot jelent. A fent ismertetett, előnyös hatású vegyületek közül az R helyén kis térkitöltésű csoportot, pl. hidrogénatomot, halogénatomot, rövid szénláncú alkil-, rövidszénláncú alkoxi-csoportot tartalmazó származékok általában rövid ideig ható /?-adrenerg-blokkolo szerek, míg a nagyobb térkitöltésű R csoportot tartalmazó vegyületek általában hosszabb ideig tartó /?-adrenerg-blokkoló hatást fejtenek ki, és nem mutatnak szimpatomimetikus mellékhatásokat. A nagyobb térkitöltésű R csoport pl. a következő lehet: fenil-, fenilalkil-csoport, vagy —NR3 R 4 képletű cso-4 port, ahol R:í és R' 1 előnyösen a közbezárt nitrogénatommal, és adott esetben egy további nitrogén- vagy oxigén-heteroatommal együtt heterociklikus gyűrűt képez. 5 Mind a rövid, mind a hosszú hatásidejű ß-adrenerg-blokkoló hatású vegyületek értékes gyógyászati anyagok. 10 A találmány szerint előállított tiadiazol-származékok /i-adrenerg-blokkoló hatását a /?-blokkoló hatás vizsgálatára általánosan alkalmazott módszer szerint határoztuk meg. A vizsgálandó vegyületet intravénás injekcióban patkányok-15 nak adtuk be, majd a patkányokat meghatározott mennyiségű izoproterenollal (közismert ß-adrenerg-izgató a;nyag) kezeltük. Az egyes példák végén megadjuk a. fenti módon meghatározott ED50 értékeket. 20 A /?-adrenerg-blokkoló hatású anyagok klinikai alkalmazása szakemberek számára közismert. A találmány szerint előállítható vegyületeket pl. előnyösen használhatjuk fel a gyógy-25 szeres úton (pl. izoproterenollal) kiváltott, vagy a beteg fizikai állapotától függően fellépő tachycardia kezelésében. A y?-adrenerg-blokkoló hatású vegyületek alkalmazására vonatkozó széleskörű szakirodalom ismeretében a találmány szec,o rint előállított vegyületeket sikerrel felhasználhatjuk minden olyan esetben, ahol rövid vagy hosszú hatásidejű /?-adrenerg-blokkoló vegyületekre van szükség, pl. az angina pectoris kezelésében. „5 Az (I) általános képletű vegyületeket orális vagy parenterális felhasználásra alkalmas formában, pl. tabletták, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában készíthetjük ki. A készítmények a szabad 1,2,5-tiadiazol-bázisokat, vagy 40 azok sóit tartalmazhatják a szokásos szerves és/vagy szervetlen, szilárd vagy folyékony gyógyszeripari hordozóanyagokkal együtt. A gyógyászati készítményeket a szokásos módszerekkel állíthatjuk elő. Kívánt esetben az (I) álj. talános képletű vegyületeket más hatóanyagokkal együtt is felhasználhatjuk. A vegyületeket a beteg korától és állapotától függően tüneti kezelés esetén 2—10 mg-os egységdózisokban adhatjuk be. 50 Az orálisan beadható készítmények folyékonyak vagy szilárdak lehetnek. Ilyen készítmények pl. a szokásos, gyógyászatilag elviselhető hígító- és hordozóanyagokat tartalmazó kapszulák, tabletták, drazsék, szuszpenziók stb. A tab-55 letták előállításához hígító- és hordozóanyagként pl. laktózt, kukoricakeményítőt, burgonyakeményítőt, talkumot, zselatint, sztearinsavat, magnéziumsztearátot, polivinilpirrolidont, vagy egyéb ismert tablettázási segédanyagokat., haszg^ nálhatunk fel. A parenterális úton beadható készítmények hordozóanyaga steril, parenterálisan alkalmazható folyadék, pl. pirogén anyagtól mentes víz, 65 vizes polivinilpirrolidon-oldat, vagy parenterá-2
