159108. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazinkarbonsavszármazékok előállítására
15«108 3 4 I. táblázat Az éhgyomor-vércükor, az észterezetlen zsírsav és traglicerid szintre kifejtett hatás cukorbetegek vérszérumában Vegyület A csökkentő hatás /%-os mértéke az adagolás perorális adagolás, 100 mg előtti értékhez képest (7 cukorbeteg paciens átlaga) hatóanyagot tartalmazó Adagolás után 1 db kapszula 1 óra 2 óra 3 óra morfolin-karboniílpirazin F.B.S.* 96,7 88,3 80,5 N.E.F.A.** 45,1 48,3 57,6 Mgflieerid 96 95 79 *F.B.S. = Éhgyomor-vércükor. **N.E.'F.iA. = Észterezetlan zsírsav. II. táblázat Az F.B.S. érték csökkentésében elért hatás normál és alloxán-cukorbeteg patkányokon Vegyület Normál vagy (minden egyes vegyületet intraperitomeálisan alloxan cuikor-6 mg/kg dózisban adagoltunk) beteg Az átlagos csökkentő hatás %-a az adagolás előtti értékhez képest Adagolás után 1 óra 2 óra 3 óra 4 óra morfolino-kairbonilpirazin m©til-j6-metoxi-2-metoxi^pirazin-2-kiarboxilát 6-imetoxi-T2^morfoláio-ik!airibom0ipirazin az 1113 262 sz. angol szabadalmi leírásból ismert metil-5nmetill-pinazin-2-barboxiIát A J. of Am. Cinem. Soc. 74. k., p. 3617 (1952) közleményből ismert piperidin-kairbonil-pirazin Az új vegyületek akut toxicitását egéren vizsgáltuk; a vegyületeket perorálisan és iratraperitoheálisan adagoltuk. A toxicitási értékeket az alábbi III. táblázatban soroljuk fel: III. táblázat Vegyület LD50 fetaö StrS peroralis periton e á i is morfolinoHkarbonilpirazin m!etil-6HmetoxipdrazJn-2-karboxiilát e^metoxi^Hmorfolino-barbonilpirazin 5,95—8,33 — >2,5 >1,3 > 2,5 > 0,5 Az új (I) általános képletű vegyületek előállítását a találmány szerint az A reakcióvázlaton szemléltetjük. Az A reakcióvázlaton az X és Y szubsztituensek jelentése a fentiekkel megegyezik, míg az R szubsztituens 1—5 szénatomos alkilgyök. 40 45 50 55 60 normál alloxan normál normál normál normái 103 88 78 94 87 87 88 71 69 87 87 87 90 01 68 78 92 90 78 59 70 71 86 102 65 Az A reakcióvázlaton feltüntetett módszer szerint az (I) vagy (III) általános képletű gyógyászati hatású vegyületeket a (II) általános képletű 6-helyettesített-pirazin-2-karbonsav-származékokból állítjuk elő. Az első észferezési reakciót a (III) általános képletű vegyület előállítására úgy végezzük, hogy a megfelelő kiindulóanyagot valamely katalizátor, mint sósav, kénsav vagy tionilklorid jelenlétében egy Ci— •Cr, alkilalkohollal visszafolyató hűtő alatt való forralással észterezzük. Az (I) általános képletű vegyület előállítása céljából a megfelelő (III) általános képletű észtert a szokásos módon amidáljuk, kis feleslegben használt amin, mint pl. piperidin, morfolin vagy oxazolidin jelenlétében. Az eljárás során használt 6-metoxipirazin-2~ karbonsav-származék új vegyület és könnyen előállítható nátriummatoxid és 6^klórpirazin-2-karbonsav reakciója útján, míg a 6-klór-pirazin-2-kaíbonsavat pirazin-2-karbonsav-4-oxidból képezzük. A leírt módon előállított vegyületek jól felhasználhatók hyperglycaemia, hyperlipaemia, atherosclerosis, myocardiális infarctus és nephrosis gyógykezelésére: 2
