159072. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a-fenoxialkilpenicillin előállítására

17 27. plda N,N~di-a-fenoxipropilpenicillin előállítása N,N-di-a-fenoxibutiril-p-toluidint alkalmazva 5 ml dimetilformamidhoz 1,08 g (5 miilimól) 6-aminopenicillánsavat, 1,40 ml (10 miilimól) trietilamint és 3,99 g (10 miilimól) olajos N,N-di-a-fenoxibutiril-p-toluidint adunk. A keveréket szobahőmérsékleten 24 órán át reagáltatjuk. Ezután 25 ml metil-izobuül-ketont adunk a fent említett f olyadék-elegyhez, az elváló alsó vizes fázis pH-ját rázogatás közben kb. 2-re állítjuk be. A felső oldószeres fázist vízzel mossuk, majd rázogatás közben 0,5 N nátriumhidrogénkarbonátot adunk hozzá, mely a szétváló alsó vizes fázist semlegesíti. E művelettel csak az a-fenoxipropilpenicillin megy át az alsó vizes fázisba. A vizes oldat pH-ját 2-re állítjuk be sósav segítségével és metil-izobutil-ketonnal extraháljuk. Az így nyert extraktumot a 26-os példánál leírtak szerint kezeljük tovább, ily módon a-fenoxipropilpenicillin-kállumsót kapunk. O.p.: 195—197 °C. Termelés: 1,42 g (68,0%). Az infravörös spektrum-analízis szerint a termék beta-laktám szerkezetű. Elemanalízis: (bruttó képlet: Q8H21N2O5SK) Számított C: 51,91% H: 5,08% N: 6,73% Talált C: 51,20% H: 5,32% N: 6,44% 28. példa a-fenoxipropilpenicillin előállítása N,N-di-a-fenoxi-n-hexilamint alkalmazva 5 ml dimetilformamidhoz 1,08 g (5 miilimól) 6-aminopenicillánsavat, 1,40 ml (10 miilimól) trietilamint és 3,96 g (10 miilimól) olajos N,N-di-a-fénoxi-n-butiril-n-hexilamint adunk. A keveréket 24 órán át szobahőmérsékleten reagáltatjuk. Ezután a folyékony reakció-elegyet a 27. példánál leírtak szerint kezeljük és így a-renoxiprópilpenicillin-káliumsót kapunk. O.p.: 197—199 °.C Termelés: 1.08 g (51,7%). 29. példa a-fenoxiizopropilpenicillin előállítása N,N-di-a-fenoxiizobutiril-p-toluidint alkalmazva A 27. példa szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy N,N-di-a-fenoxi-n-butiril-p~toÍUidin helyett N,N-di-a-fenoxi-n-izobutiril-p-toluidint használunk és ily módon a-fenoxiizopropilpenicillin-káliumsót kapunk. Termelés: 1,24 g (59,5%). Elemanalízis: (bruttó képlet: C18H21.N2O5SK) Számított C: 51,91% H: 5,08% N: 6,73% Talált C: 51,32% H: 5,33% N: 6,50% 13 30. példa a-fenoximetilpenicillin előállítása N,N-di-u-fec noxiacetil-p-etocianilint alkalmazva 4 ml dimetilformamidhoz 1,08 g (5 miilimól) 6-aminopenicillánsavat, 1,40 ml (10 miilimól) trietilamint és 3,97 g (10 miilimól) olajos N,N-di-a-fenoxiacetil-p-etoxianilint adunk. A keve-10 réket 24 órán át reagáltatjuk szobahőmérsékle*ten. Ezután a folyékony reakcióelegyet a 26. példában leírtak szerint kezeljük és így kapjuk az a-fenoximetilpenicillin-káliumsót. O.p.: 232— 234 °C. 15 Termelés: 1,71 g (88,0%). Elemanalízis: (bruttó képlet: . CuiHty^O.-iSK) Számított C: 49,48% H: 4,41% N: 7,21% Talált C: 49,93% H: 4,28% N: 7,10%) 31. példa ' a-fenoxietilpenicillin előállítása N-a-fenoxipropionil-N-benzoil-p-toluidint alkalmazva 4 ml dimetilformamidhoz 1,08 g (5 miilimól) 6-aminopenicillánsavat, 1,4 ml (10 miilimól) trietilamint és 3,59 g (10 miilimól) olajos, a 16. példában nyert N-«Kfenoxipropionil, N-benzoil-p-toluidint adunk. A keveréket ezután szobahőmérsékleten rázogatjuk. A szuszpenzió fokozatosan oldódik és három és fél óra múlva az oldódás teljessé válik. A reakciót a hidroxámsavas módszerrel követjük a vékonyréteg-kromatogrammon. A reakció 20 óra elmúltával majdnem befejezett. 25 ml metil-izobutil-ketont adunk a reakcióoldathoz, majd rázogatás közben 1 N sósavat 40 adagolunk az elválasztandó alsó vizes fázis pH-j árnak 2-re való beállásáig. A vizes fázis reagálatlan 6-amiínopenieillá,nsavat és trietilamdn felesleget tartalmaz, mindkettőt sósavas sója alakjában. 45 A felső szerves oldószeres réteget vízzel mossuk, majd addig adagolunk 0,5 N nátriumhidrogénkarbunát-oldátot rázogatás közben, míg az elválasztandó vizes oldat semleges lesz. Az alsó vizes fázisba csak az a-fenoxietilpenicillin megy át. Ehhez a vizes oldathoz hozzáadjuk N,N'-dibenziletiléndiamin-diacetát vizes oldatát, mélynek hatására kiválik az a-fenoxipenieillin N,N'-dibenziletiléndiamin-*ója alakjában. Az így kapott csapadékot leszűrjük, erősen mossuk vízzel 55 és szárítjuk. O.p.: 90—94 °C. Termelés: 3,15 g (65,0% a felhasznált 6-aminopenicillánsavra számolva). Faktor: 820 egység/mg. (A penicillin G káliumsóját standard*nek véve.). 60 Elemanalízis: (bruttó képlet: (C17H20N2O5 Sh-CjoHjoNa) Számított C: 61,97% H: 6,24%, N: 8,67% b5 Talált C: 61,28% H: 6,20% N: 8,34%, 9