159068. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-halogén-18-metil-1-androsztén-származékok előállítására

5 159Ü68 8 I. Tabletták darabönként 5 mg 2-klór-l 7ß-acet,oxi-18-metil-5a-androszt-4-én-3-on tartalommal Egy tabletta összetétele: 5,000 mg 2-klór-l 7,/J-acetoxi-18-metil-5a-androszt-l-én-3-on 105,000 mg tejcukor (DAB 6) 8,000 mg kukoricakeményítő (USP XVI) 1,000 mg tmagnéziuansztearáit (USP XVI) ' 1,000 mg talkum (DAB 6) 120,000 mg A tablettákat szokásos módon tablettasajtólón állítjuk elő. Átmérő 7 mm törési vájattal; vastagság 2,7— 2,8 mm; keménység: kb. 4—5 kg; elbomlás gyomornedvben 37 C°on: kb. 15 másodperc. 2. Kapszulák darabonként 1 mg 2-klór-l 7/?acetoxi-18-metil-5a-androszt-l-én-3-on tartalommal Egy kapszula összetétele: 1,000 mg 2-klór-l 7/?-acetoxi-18-metil-5a~androszt-l-én-3-on 66,500 mg tejcukor (DAB 6) 67,500 mg Az anyagot a szokásos módon keményzselatinkapszulákba töltjük. 3. Olajos oldatok ampullákban intramuszkuláris injekcióhoz a) 1 ml oldat 20 mg 2-klór-l 7/?-acetoxi-18-metil-5a-androszt-l-én-3-ont tartalmaz. Feloldunk 2 g 2-klór-l 7./S-acetoxi-18-metil-5a~ -androszt-l-én-3-ont ad 100 ml szezámolajban, 1 ml-enként ampullákba töltjük és egy órán át sterilizáljuk 120 C°-on. b) 1 ml oldat 50 mg 2-klór-l 7/í-acetoxi-18-metil-5a-androszt-l-én-3-ont tartalmaz. 5 g 2-klór-l 7,/?-acetoxi^l8-metil-5a-androszt-l-én-3-ont oldunk ricinusolaj és benzilbenzoát 100 ml 6:4 arányú keverékében, 1 ml-enként ampullákba töltjük, majd ismert módon sterilizáljuk. Az irodalomban mostanáig még le nem írt kiindulási anyagok előállítása célszerűen a III általános képletű 18-metil-4-andrösztón-3-on-ból történik — amely képletben R jelentése a fenti — olyan módon, hogy a 4,5-helyzetű kettős kötést hidrogénezzük, és adott esetben ezt követően 1,2-helyzetbe ismert módon kettőskötést viszünk be. A 4,5-helyzetű kettőskötés hidrogénezése célszerűen folyékony ammóniával iitium segítségével végezhető. Ennél a módszernél a kívánt 5a-H-vegyületet az egyéb ismert hidrogénezési eljárásokhoz viszonyítva maximális hozammal kapjuk. A kettőskötést célszerűen úgy vihetjük be 1,2-helyzetbe, hogy először halogénatomot, pL brómot .viszünk be, és ezt követően halogénhidrogént hasítunk le. A dehidrogénezést szeléndioxid vagy diciándiklór-benzokinon segítségével, vagy megfelelő mikrobiológiai eljárásokkal is elvégezhetjük. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa 3 g 17/?-hidroxí-18-metil-5a-androszt-l-én-3--ont (o.p.: 148—149 C°) oldunk 50 ml metanolban. Az oldathoz jéghűtés mellett 1 ml 10%-os nátronlúgot és 3,5 ml 30%-os hidrogénperoxidot adunk. 10 percen át 0 C°-on végzett reagáltatás után a reakcióterméket jeges vízbe öntéssel kicsapjuk, szűrjük, vízzel mossuk és vákuumban 50 C°-on szárítjuk. Az anyagot metanolból kristályosítjuk. Ilyen módon 2,7 g l7/?-hidroxi-la,2a-epoxi-fl 8-metil-5a-andr osztán-3-ont kapunk, 103—105 C° olvadásponttal. 1 g 17 /2-hidroxi-l ,2a-epoxi-18-metil-5a-androsztán-3-on 20 ml kloroformos oldatába szobahőmérsékleten 2. órán át száraz sósavgázt vezetünk, majd a kloroformos oldatot vízzel mossuk, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra betöményítjük. A marédékot diizopropiléterből átkristályosítjuk. Ilyen módon 0,89 g 2-klór-l 7/?-hidroxi-18-metil-5a-androszt-l-én-3-ont kapunk, 176—177 C° olvadásponttal. ' Ultraibolya spektrum (metanol): £248=8200 (a kristályok még oldószert tartalmaznak). 2. példa 3,5 g 17/?-acetoxi-18-metil-5a-androszt-l-én-3--ont (o.p.: 129—130,5 C°) 60 ml metanolban oldunk, és jéghűtés mellett 1 ml 10%-os nátronlúggal és 4 ml 30%-os hidrogénperoxiddal 10 percen át reagáltatjuk. A reakcióterméket jeges vízbe való öntéssel kicsapjuk, a csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 50 C°-on vákuumban szárítjuk. Diizopropiiéteiíböl végzett átkristályosítás után 3,1 g 17/?-acetoxi-la,2a-epoxi-18-metil-5a-androsztán-3-ont kapunk, 157—158 C° olvadásponttal. 3 g 17/J-acetoxi-la,2a-epoxi-18-metil-5a-androsztán-3-ont oldunk 50 ml kloroformban. Ebbe aZ oldatba szobahőmérsékleten két óra hosszat száraz sósavgázt vezetünk. Ezután az oldatot vízzel, vizes nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és. ismét vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban szárazra betöményítjük. 10 15 20 25 30 35 40 45 5G 55 60 3