159066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16 a, 17-alkilidén-dioxi-18-metil-19-nor-progeszteron- származékok előállítására
159066 8 1,2 g htium-alumínium-hidrid 45 ml abszolút tetrahidrofurános szuszpenzi ójához jeges hűtés közben 1,5 g 3-metoxi-16a,17-izopropilidéndioxi-18-metil~l 9-nor-l ,3,5(10)-pregnatrién-20-5 -ont csepegtetünk 60 ml abszolút tetrahidrofuránban. Jeges hűtés mellett 30 percen át tovább keverjük a reakcióelegyet, majd a litiumalumíniumhidrid feleslegének elbontása céljából cseppenként etilacetátot adunk hozzá, metanollal 10 elegyítjük a reakcióelegyet és végül vizet adunk hozzá. A kapott csapadékot etilacetáttal extraháljuk, az elkülönített etilacetátos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. Így nyerstermékként 1,7 g 3-metoxi-16a,17-izopropilidéndi-15 oxi-18-metil-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrién-20/í-olt kapunk. E vegyületből 200 mg-ot metanolból átkristályosítunk; az így kapott anyag 137—138 C°-on olvad. E nyerstermékből 1,6 g mennyiséget 50 ml 20 abszolút benzolban oldunk. Az oldatot azeotrop desztillációval szárítjuk, és jeges hűtés közben egymás után hozzáadunk 3 ml desztillált dihidropiránt és 11 mg p-toluol-szulfonsavat. A reakcióelegyet körülbelül szobahőmérsékleten mintegy 25 90 percen át keverjük, majd néhány csepp piridin hozzáadásával semlegesítjük. Ezután a benzolos oldatot vízzel semlegesre mossuk, megszárítjuk és végül szárazra pároljuk. A maradékot metanolból átkristályosítjuk. Ilyen módon 1,2 g 30 -3-metoxi-16o,17-izopropilidéndioxi-20/3--tetrahidropiraniloxi-18-metil-l,3,5(10)-pregnatriént kapunk, 95—97 C° olvadásponttal. 500 mg 2Q/?-tetrahidropiraniloxí-vegyületet oldunk 50 ml tetrahidrof uránban, majd hozzáad-35 juk 50 ml —70 C° hőmérsékletű folyékony ammóniához. Ezután a reakcióelegyhez kis darabokban 500 mg lítiumot adunk. A hozzáadás befejezése után az elegyet 3 órán át keverjük, majd 24 ml etanolt csepegtetünk hozzá. Ezután az ammóniát lehajtjuk, és a maradékot éterben felvesszük. Az éteres oldatot néhányszor mossuk vízzel, majd szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot éter-hasítás céljából 50 ml metanolban és 15 ml metilénkloridban 0,1 ml 3 n sósavval 3 napon át szobahőmérsékleten állni 45 hagyjuk, majd metilénkloridban felvesszük, az oldatot vízzel semlegesre mossuk és bepároljuk. Az így kapott nyers 20/3-hidroxi-16a, 17-izopropilidéndioxi-18-metil-19-nor-4~pregiién-3--ont 50 ml acetonban oldjuk, majd az oldathoz 50 1 ml Jones-reagenst adunk. A reakcióelegyet 0—5 C°-on körülbelül 5—10 percen át keverjük, majd vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. A maradékot lépcsős kroma-55 tográíiával kovasavon tisztítjuk. Ilyen módon 120 mg 16a,17-izopropilidéndíoxi-18-metil-19--nor-4-pregnén-3,20-diont kapunk, 204—205 C° olvadásponttal (hexán és aceton elegyéből); ultraibolya spektrum: e2 39 = 17 400. gyasavat adunk, valamint 520 mg kálium-permanganát 3 ml vízzel és 16,5 ml acetonnal készített és 0 C°-ra lehűtött oldatát adjuk. 10 perc eltelte után a kálium-permanganát felesleget 750 mg nátrium-hidrogén-szulfit 5 ml vízben való hozzáadása útján elbontjuk, a barnakövet celiten leszűrjük, a szűrletet metilénkloriddal kirázzuk, a vizes fázist semlegesre mossuk, majd nátriumszulfát fölött szárítjuk és bepároljuk. Ilyen módon 350 mg 16a,17-dihidroxi-3-metoxi-18-metll-19-nor-l,3,5(10)-pregnatrién-20--ont kapunk, 157—159 C° olvadásponttal (aceton és hexán elegyéből). A kiindulási vegyületek ismertetett előállítási módjából kitűnik, hogy a 16a- és 17a-helyzetű hidroxil-csoportok bevitele az utolsó lépésben (hidrogén-jpenoxid rávitele a A16 kettős kötésre kálium-permanganát segítségével) történik. Az így kapott I és II képletű 16a, 17a-dihid-' roxi^szteroidok további tisztítás nélkül felhasználhatók kiindulási vegyületekként a találmány szerinti vegyületek előállítására. Teljesség kedvéért megemlítjük, hogy az I képletű kiindulási vegyületet {1 6KX,1 7-dihidroxi-il8-imetil-l 9-:nor-4-pregnén-3,2Q-dion) olyan módon is elő lehet állítani, hogy a b) eljárási változat szerint például 16a,17-izopropilidéndioxi-18-metil-19-nor-4-pregnén~3,20-diont állítunk elő, és ebből lehasítjuk a 16a,17-izopropilidén-csoportot: 800 mg 16a,17-izopropilidéndioxi-18-metil-19--nor-4-pregnén-3;20-diont 15 ml 100%-os hangyasavban oldunk szobahőmérsékleten, majd lassan 10 ml vizet adunk hozzá. Ezután körülbelül 20 órán át 42 G°-on melegítjük az elegyet. majd vákuumban száíazra pároljuk. A maradékot éterben felvesszük, a szerves fázist vízzel semlegesre mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, és az étert ledesztilláljuk. Az így kapott 16a, 17-dihidröxi-l 8-métil-l 9-nor-4-pregnén-3,20-diont további tisztítás nélkül fel lehet használni a találmány szerinti eljárásban. A találmány szerinti eljárás foganatosítására az alábbi kiviteli példákat adjuk meg. 1. példa: 11 g 16a,17-dihidroxi-3-metoxi-18-metil-19-nór-l,3,5(10)-pregnatrién-20-on 300 ml acetonos oldatához egy csepp perklórsavat adunk, majd az oldatot 5 órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Ezt követően 1 ml piridint adunk hozzá, az oldószert vákuumban lehajtjuk, a maradékot metilénkloridban oldjuk, az oldatot vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradéknak lépcsős kromatográfiával kovasavgélen való megtisztítása után 6,8 g 3-metoxi-16a,l 7-izopropilidéndioxi-l 8-metü-il 9-nor-l,3,5(10)-pregnatrién-20-ont kapunk, 186— 188 C° olvadásponttal (hexán és aceton elegyéből). 2. példa: 5 g 16a,17-dihidroxi-18-metil-19-nor-4-preg-65 nén-3,20-diont oldunk 50 ml desztillált acetofe-4
