159066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16 a, 17-alkilidén-dioxi-18-metil-19-nor-progeszteron- származékok előállítására
.159066 6 fluoracetpfenon, p-klóracetofenon, p-hidroxiacetofenon és hasonlók. A kívánt kondenzáció katalizátoraiként erős savak, különösen Lewisféle savak használhatók. Ilyen savak példáiként megemlítjük a tömény sósavat, a kénsavat, p-toluolszulfonsavat, per klórsavat, bórtrifluoridéterátot és hasonlókat. Általában már néhány csepp elegendő ezekből a katalitikus hatású savakból ahhoz, hogy a reakciót a kívánt módon lefolytathassuk. Maga a kondenzáció általában nagyobb enyhe reakciókörülmények között végbemegy. Általában elegendő a szobahőmérséklet vagy enyhén megemelt reakcióhőmérséklet, továbbá körülbelül 1—8 óra reakcióidő. Ha a találmány szerinti eljárást a b) eljárásváltozat szerint, vagyis olyan kiindulási anyaggal folytatjuk le, amelyben az A gyűrű még aromás alakban fordul elő, az aromás A-gyűrűt az ismert Birch-redukció és azt követő savas kezelés segítségével alakítjuk át a végül kapni kívánt 44 ^3-keto-csopoirttá. Ezt a redukciót célszerűen úgy folytatjuk le, hogy a redukálandó szteroid oldatját inert szerves oldószerben, így pl. tetrahidrofuránban vagy dioxánban becsepegtetjük körülbelül —50 70 C°-ra hűtött folyékony ammóniába, majd a reakcióelegyhez részletekben alkálifémet, előnyösen fémlitiumot adunk. Ahhoz, hogy a redukció a kívánt módon menjen végbe, arra van szükség, hogy a jelenlevő 20-keto-csoportot előzőleg 20-hidroxil-csoporttá redukáljuk. Ezt szintén önmagában ismert módon végezhetjük. Különösen alkalmas redukálószer a litiumalumíniumhidrid és a nátriumbórhidrid. A Birch-redukciót célszerű úgy lefolytatni, hogy a 20-hidroxil-csoport védett alakban legyen jelen. Alapvetően lehetséges ezt a védelmet észterezéssel, például rövidszénláncú karbonsavval, így ecetsavval, vagy pedig éterezéssel elvégezni. Különösen előnyös a 20-hidroxilcsoportot dihidropiránnal éterezni, mert a tetrahidropiraniléter a Birch-redukció lefolytatása után különösen könnyen lehasítható ismét. A 20-hidrcxil-csoport végső visszaoxidálását olyan módszerekkel végezhetjük, amelyek szakember számára általánosan ismertek szekunder hidroxil-csoport oxidációja terén. Ez az oxidáció különösen elegánsan hajtható végre krómsav-kénsav eleggyel acetonban vagy krómsavval piridinben. A találmány szerinti eljárás értelmében felhasznált kiindulási vegyületek, nevezetesen a 16a,17^diMiáTOxi-Jlí8-metól^l9-tnicr-<4Hp:reginén-(3,2l 0--cLion (I) és a 10a,ír7Hdihidiröxi-i3-<nietoxi-ili8-ínetil-lli9-nor-1l,i3,Si(iliO)Hpregn , atírién^2!0-on (II) szintén új vegyületek. Előállításuk önmagtufcban isimert módszerekkel történhet, például az alábbi módokon : I) 800 mg 17/?-hidroxi-48-metil-17a-etkúl-4--ösztrén-3-ont oldunk 8,5 ml 2,4-lutidinben, keverés közben hozzáadunk 0,81 ml foszfor-oxikloridot, és keverés közben 7 órán át nitrogén-atmoszférában melegítjük, körülbelül 70 C°-on. Ezután éjjelen át szobahőmérsékleten állni 5 hagyjuk a reakcióelegyet, majd jégre öntjük, hígított kénsavval megsavanyítjuk és éterrel extraháljuk. Az étesres extr&ktumot vízzel samlegesre mossuk, megszárítjuk és bepároljuk, és a maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ilyen mó-10 don 330 mg 18-metil-17-etinil-4,16-ösztradién-3--ont kapunk. 500 mg 18-metil-17-etinil-4,16-ösztradién-3--ont oldunk 9,9 ml tetrahidrofurán és 35 ml me-15 tanol elegyében. A forrásban levő oldathoz 1 ml higany(II)-szulfát-oldatot adunk (amelyet úgy állítottunk elő, 'hogy 93 mg hJigany(lI)-oxidot, 1,75 ml vizet és 0,08 ml tömény kénsavat 1,5 órán át melegítünk 65 C°-on), egy órán át visz-20 szafolyató hűtő alatt forraljuk, majd vákuumban betöményítjük az oldatot. A betöményített cldatot telített nátriumklorid-oldattal kicsapjuk és éterrel extraháljuk. Az éteres extraktumot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a 25 maradékot szilikagélen kromatografáljuk. Ilyen módon 250 mg 18-metil-19-nor-4,16-pregnadién-3,20-diont kapunk. ' E vegyületből 100 mg-ot 6 ml acetonban ol-20 dunk, és jéghűtés mellett 0,04 ml ecetsavat, és erős keverés közben 59 mg kálium-permanganát 1 ml vízzel és 2 ml acetonmal készített oldatát adjuk hozzá. 10 perc eltelte után nátriumszulfitoldatot adunk hozzá, az oldatot celiten szűrjük, 35 vákuumban betöményítjük, és a maradékot metilénkloridban felvesszük. A szerves fázist nátriumhidrogénkarbonát-oldattal és vízzel semlegesre mossuk, szárítjuk és betöményítjük. Ilyén módon 70 mg 16a,17-dihidroxi-18-metil-19-nor~ 4Q -4-pregnén-3,20-diont kapunk. II. A találmány szerinti eljárásban kiindulási anyagként használt 3-metoxi-18-metil-19-nor-l,3,5(10),16-pregnatetraén-20-on (o.p.: 142,5— 45 143,5 C°) szintén új vegyület, és önmagában ismert módszerekkel az alábbi módon állítható elő: 3-Metoxi-l 8-metil-l 7ct-etinil-l ,3,5(10)-ösztratrién-17/?-ol-ból (o.p.: 99,5—402 C°; előál-50 Htva 3-metoxi-ili8-imetil-ilj3,a(il0)J ösztraitrién-'li7/?-ol-ból krómsavas oxidálással, majd az Jgy kapott, 144—145 C° olvadáspontú 17-ketonnak oldott litium jelenlétében etiléndiaminban acetilénnel való reagáltatása, útján) foszfor-oxiklorid-55 dal 8 órán át 70 C°-on való reagáltatás útján 2,4-lutidinban mint oldószerben 3-metoxi-18--metil-17-etinil-l,3,5(10), 16-ösZtratetraént kapunk, 94—96 C° olvadásponttal, és e vegyület 17-etinil-csoportját higany(II)-«zulfát katalizátor 60 jelenlétében végzett reakcióval 17-acetil-csoporttá alakítjuk. 1,05 g 3-metoxi-18-metil-19-nor-l,3,5(10),16-pregnatetraén-20-on 55 ml acetonos oldatához 65 0 C°-on, nitrogén-atomoszférában 0,49 ml han-3
