159066. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 16 a, 17-alkilidén-dioxi-18-metil-19-nor-progeszteron- származékok előállítására
3 159066 4 II. táblázat 'OD i '3 N A vegyület megnevezése g CO Si a, x c/} >0J O >o Q It V 17-Hexanoiloxi-l 9-nor-4-4 3. nap 2,3 -pregnén-3,20-dion 7. nap 3,3 10. nap 3,8 13. nap 2,5 17. nap 1,8 vr 17HHexanoiloxd-4-preg-4 3. nap 2,8 nén-3,: 2-0-idion 7. nap 3,2 10. nap 1,5 13. nap 1,0 1 f"**®^1' VII 16a, 17-[l'-Metil-l'-fenil-0,8 3. nap 2,5 metiléndioxi] -18-metil-l 9 7. nap 3,6 -jnor-4-preginién-.3,!20-tdio!n 10. nap 3,8 13. nap 3,4 17. nap 1,5 10 15 20 az oldószerekhez még megfelelő hígítószereket, illetve oldódást elősegítő anyagokat, mint például benzilbenzoáitot adhatunk. A találmány szerinti eljárás értelmében az I általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a) 16a,17-dihidroxi-18-metil-!l9-nor-4-pregnén-3,20-diont erős sav, célszerűen Lewis-féle sav jelenlétében II általános képletű A találmány szerinti eljárással előállított VII sorszámú vegyület lényegesen nyújtottabb hatással rendelkezik, mint az ismert V-ös vagy VI-os vegyület. A II. táblázatban megadott értékeket 400— 700 g súlyú fiatal kasztrált nőstény nyulakon az alábbi módon határoztuk meg: A kísérleti állatok 6 napon át szubkután 5// ösztradíolt kaptak. A 7. napon befecskendeztük a vizsgálati anyagot, és ezenkívül 0,5,u ösztradíolt fecskendeztünk a 7. naptól kezdve. Kétkét kísérleti állatot megöltünk a vizsgálati anyag befecskendezésének napjától számítva a 3., 7., 10., 13. és 17. napon, és Mc. Phail-skála alapján meghatároztuk az endometrium szekréciós átalakulását az uterus-vezetékek hisztológiai készítményein. A találmány szerinti vegyületek — adott esetben ösztrogén anyagokkal kombinálva — különösen előnyösen alkalmazhatók főleg nőgyógyászati zavarok, így pl. oligo- és hipermenorrhoea, anovulációs ciklusok, menstruáció előtti panaszok, dismenorrhoea, endometriózis, disfunkcionális vérzések és hasonlók orális kezelésére. Orvosi felhasználás céljára a találmány szerinti eljárással előállított vegyületeket összedolgozzuk a galenuszi gyógyszerkészítésben szokásos hordozóanyagokkal, majd a kívánt formában, például drazsék, pirulák, tabletták, kapszulák és hasonlók alakjában felhasználásra kész készítményeket állítunk elő. Természetesen a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek permetezhető készítmények alakjában is felhasználhatók. Az ilyen készítmények előállítása szintén a gyógyszerészetben szokásos módszerekkel, például a hatóanyagnak előnyösen olajokban, különösen szezámolajban vagy ricinusolajban való oldása útján történhet. Kívánt esetben az oldhatóság növelése érdekében 35 40 45 50 50 60 65 o Rí It* karbonil-vegyülettel kondenzáltatunk — ahol Rt és R2 azonos vagy eltérő jelentésűek, és hidrogénatomot, 1—4 szénatomos alkil-csoportot, aralkil- vagy fenil-csoportot jelentenek, és a fenil-magban az aromás csoportok adott esetben szubsztituálva is lehetnek —, vagy b) olyan vegyületek előállításához, amelyekben Rí és R2 hidrogénatomot vagy 1—4 szénatomszámú alkM-csoportot jelent, ilßia,17-diihidroxi-^3-alikoxiM18-<metil-'li9-nio!rHl,!3,;5l(l , 0)-pregn>atirién^20-oot az a) alatt ismertetett módon egy III általános képletű o=c R'i R'., karbonil-vegyülettel kondenzáltatunk — amely képletben R'i és RV azonos vagy eltérő jelentésűek lehetnek, és hidrogénatomot vagy 1—-4 szénatomszámú alkil-csoportot jelentenek —, a 20-keto-csoportot célszerűen litiumalumíniumhidriddel vagy nátriumbórhidriddel redukáljuk, majd — adott esetben a 20-hidroxil-csoport átmeneti védelme után célszerűen tetrahidropiraniléterként — az A gyűrűt Birch módszerével redukáljuk, a reakcióterméket savval kezeljük, és végül a 20-hidroxi-csoportot visszaoxidáljuk 20-keto-csoporttá. A 13c!,17-diolnak a találmány szerint felhasználásra kerülő karbonil-vegyülettel való kondenzációja során a karbonil-vegyület általában egyaránt szolgál kondenzálószerül és oldószerül is, ami azonban nem zárja ki, hogy a reakciót ne lehetne lefolytatni hozzáadott inert oldó-, hígítóvagy oldódást elősegítő szer, így pl. dioxán, tetrahidrofurán, glim vagy diglim jelenlétében. A találmány szerinti eljárás értelmében felhasználható karbonil-vegyületekként főleg az alábbiak jöhetnek számításba: formaldehid, acetaldehid, aceton, metiletilketon, metilbutilketon, etilbutilketon, acetofenon, difenilketon, metilbenzilketon, ciklohexanon, benzaldehid, p*?
