159057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
159057 19 20 Abszorpció tapasztalható az asszociált OH/NH tartományban. Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le az irodalomban. 5. példa A DL-6H,7H-cisz-7-p-amino-fenilacetamido-3--aminometil-cef-3-em-4-kar bonsav y-laktám j ának előállítása Legelőször a p-amino-fenilecetsav-anhidridet állítjuk elő. A művelet végrehajtása előtt az amino-csoportot tritilezéssel védjük meg. 755 mg p-amino-fenileeetsavat beadagolunk 13,5 ml N vizes trietilamin-oldatba, majd az oldathoz 2,25 g tritilkloridot adunk, és az elegyet fél óráig kevertetjük. Ezután dekantáljuk, 10 ml etilacetátot és 5 ml N sósavoldatot adunk hozzá, majd éterrel extraháljuk. Az extraktumot vákuumban szárazra pároljuk, megszárítjuk, és a maradékot etilacetátban oldjuk. Az oldathoz dietilamint adunk, és kapargatással megindítjuk a kristályosodást. Az elegyhez étért adagolunk, a kivált csapadékot 'leszívatjuk, a maradékot étervíz keverékébe visszük át, és az elegyhez a termék oldódásáig ecetsavat adunk. A kivált anyagot szűrjük, vízzel mossuk, szárítjuk, majd a szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A terméket petroléterben kristályosítva 1,15 g p-tritilamino-fenilecetsavat kapunk (termelés: 60%). 786 rag p-tritilamino-fenilecetsavat nitrogénatmoszférában beadagolunk 8 ml vízmentes diklórmetánba. Az elegyhez ezután 250 mg karbodiimidet adunk, 10 C°-ra hűtjük és 1 órán keresztül ezen a hőfokon kevertetjük. A kivált karbamidot leszűrjük, a szűrletet szárazra pároljuk, és a p^tritilamino-fenilecetsav-anhidridból álló maradékot 4 ml dimetilfoirmamidban oldjuk. A fenti oldathoz 106 mg DL-6H,7H-cisz-7-amino-3-aminometil-cef-3-em-4-karbo!nísav-/-laktártiot adunk és egy éjszakán keresztül szobahőmérsékleten kevertetjük. Ezután az oldathoz diklórmetánt adagolunk, vízzel kimossuk, majd a mosóvizet éterrel extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, megszárítjuk, és vákuumban hidegen kis térfogatra bepároljuk. Az anyagot éterrel kicsapjuk, a csapadékot leszivatjuk, éterrel mossuk. Ilyen módon 223 mg DL-6H,7H-cisz-7-p-tritilamino-fenil~acetamido-3--aminometil-cef-3-em-4-karbonsav-y-laktániot kapunk. 10 ml nitrometánt sósavgázzal telítünk, jégfürdőn lehűtjük, majd a fenti tritilezett származék 1,045 g-ját adagoljuk be. 5 percig szobahőmérsékleten kevertetjük, majd a fölös sósavat elűzzük, a kivált csapadékot leszívatjuk. Ekkor 570 mg 250 C° felett olvadó terméket kapunk. Ebből az anyagból 210 mg-ot a következőképp tisztítunk meg: A fenti mennyiségű anyagot híg vizes sósavoldatba adagoljuk, az oldatot trietilaminnal semlegesítjük, a kivált csapadékot leszivatjuk, metanollal, majd éterrel mossuk. Ilyen módon 150 mg DL^6H,7H-cisz-7^p-aminoj fenil-,acetamido-3--aminometil-cef-3^em-4-karbonsav-7-laktámot kapunk. A világos sárga kristályokat képző anyag 250 C° felett olvad. Elemzés: C|6 H| (i O; S N4S=344,39 Számított: C% 55,8 H% 4,7 .N% 16,26 S% 9,3 Talált: ,C% 55,5 H% 4,9 N% 16,1 S°/o 9,1 Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le a szakirodalomban. 6. példa • L(+)-6H,7H-cisz-7-(2'-tienilacetamido)-3-amiriometil-cef-3-em-4-karbonsav-y-laktám előállítása. 50 mg L(+)-6H,7H-cisz-7-amino-3-aminometilcef-3-em-4-karbonsav-/-laktámot 4 ml jeges vízben felszuszpendálunk, majd az elegyhez 0,5 ml 10'%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatot és 5 csepp tienil-acetil-kloridot adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 5 percen keresztül kevertetjük, még egyszer hozzáadjuk az előbbi mennyiségű nátriumhidrogénkarbonátoldatot, majd ismét 15 percen keresztül kevertetjük. A kivált csapadékot szűrjük, vízzel mossuk, metanolban, majd éterben felszuszpendáljuk. Ilyen módon 57 mg terméket állíthatunk elő. (termelés : 75%) A termék tisztaságát rétegkromatográfiás úton ellenőrizve azt találtuk, hogy az anyag azonos a félszintetikus úton készített termékkel. (R/ =0,62) A termék 260 C° felett olvad, (u)'m D = = + 145,5°±2,5° (c=0,7%, dimetilf or mamid). A nujolban felvett infravörös spektrum pontosan megegyezik a félszintetikus anyagéval. Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le a szakirodalomban. Az 5. példa eljárását követve hasonlóképp állíthatjuk elő az L(+)-6H,7H-cisz-7-(p-amino-fe-mlacetamidO')-3-aminometil-cef-3-em-4-karbo>n-staiv-y-laktárnot, (ía)20 D = +147° ± 3,5 (c=0,7% dimetilf ormamid) Legjobb tudomásunk szerint ezt a vegyületet sem írták le az eddigiekben az irodalomban. 7. példa L(+)-6H,7H-cisz-7-(p-nitrofenil-acetamido)-3--aminometil-cef-3-em-4-karbonsav-j/-laktám előállítása Nitrogén-atmoszférában összekeverünk 30 m] nitrometánt, 3,65 g p-nitro-fenilecetsavat és 2,25 g diciklohexil-karbodiimidet, Az elegyet 10 15 20 25 30 35 40 45 50 5S 60 10
