159057. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefalosporin-származékok előállítására
159057 15 A termék oldható vizes alkoholban, kevésbé oldódik dimetilformamidban és dimetilszulfoxidban, hidrofób szerves oldószerekben oldhatatlan. Elemzés: C2 7H25N 3 SOa=471,55 16 Számított: < Talált: C% - /o 69, 68,77 N% 8,91 N% 8,6 S% 7,1 S% 6,80 H% H% 5,3 5,35 I. lépés: DL-6H,7H-cisz-7-tritilamino-3-aminometil-cef-3-em-4-karbonsav-T>-laktám. (X. általános képletű vegyület, Ri=H-) 14,15 g 2-(a-karboxi-a-tritilamiíno)-metil-5-amino-metil-2,4-dihidro-l,3-tiazin-4-ikarbonsav-7-laktámoit (treo módosulat) hidrogénatmoszíérában 140 ml vízmentes piridinban felszuszpendálunk. A szuszpenzióhoz hozzáadunk 10,2 g diciklohexil-karbodiimidet, 5 percig kevertetjük, majd 300 ml vízmentes metilénkloridot és 300 ml vízmentes nitrometánt adunk az elegyhez. Az így előállított fehér színű szuszpenziót szobahőfokon 65 órán keresztül sötétben állni hagyjuk, majd a kikristályosodott diciklohexil-karbamidot leszívatjuk, a kristályokat diklórmetánnal mossuk, majd a szűr letet és a mosófolyadékot betöményítjük az eredeti térfogat 1/4 részére. A tömény oldatot csontszénnel kezeljük, szűrjük, és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterben való digerálással kristályosítjuk, a kristályokat leszívatjuk, és a mosó anyalúgokat megőrizzük. A kristályos terméket 30 ml etilacetátban oldjuk, majd az anyagot 2 ml vízzel kicsapjuk. A kapott szuszpenziót 35 ml éterrel hígítjuk, és a csapadékot leszívatjuk. Ekkor 9,3 g kristályos anyagot kapunk. A fél mól kristályvizet tartalmazó termék 200 C körül olvad, (bomlással) A fentiekben kapott éteres oldathoz még vizet adva 0,18 g, az előbbivel azonos anyagot kaphatunk vissza. Az előállított anyagot minden további művelet nélkül felhasználhatjuk a további szintézislépésnél. Elemzési célokra a terméket metilacetátból átkristályosítjuk, s ilyen módon vízmentes mintát állítunk elő, melynek olvadáspontja kb. 240 C° (bomlással). A fél mól kristályvizet tartalmazó termék elemzése: C27H2502 N : |S. 1/2 H 2 0=462,5 Számított: C% 70,16 H%''5,23 N% 9,08 S% 6,93 Talált: Cfl /o 69,9 H% 5,5 N% 9,1 S% 6,8 Infravörös spektrum kloroformban: Szabad NH: 3440cm-1; ezen kívül a spektrumban asszociált NH sávok is jelen vannak. /3-laktám: y-laktám: C=C aromás 1777 cm-1 1698 cm-1 1663 cm-1 10 15 35 40 45 50 55 60 65 Ultraibolya spektrum: 1. etanolban Ei% Inflexiós pont 226 m^-nál E 254 m^t-nál 259—260 m^-nál E 2. 0,1 N sósavas etanol oldatban L% cm 1% = 424 = 125 = 121 Inflexiós pont 225—226 m^-nál El0 /o m -^^ 0 253—4 m/.<-nál El0 /o m =12 7 259—60 m^-nál EJ%m =123 3. 0,1 N nátriumkarbonátos etanol oldatban Maximum 260 m/n-nál E1 *'^ =78 20 Mágneses magrezonancia-spektrum CDCL.j-ban, 60 Mhz-nél A jő-laktám gyűrű két protonja közt az erőállandó 5 Hz; ez a két hidrogén cisz-konfiguráció-25 jának felel meg. Legjobb tudomásunk szerint a fenti vegyületet az eddigiekben nem írták le az irodalomban. 30 J) lépés: DL—6H,7H-cisz-7-amino-3-aminometil-cef-3-em-4-karbonsav-y-laktám. (I. általános képletű vegyület, Ri=H-) 6 g DL—6H,7H-transz-7-tritilamino-3-^aminometil-cef-3-em-4-karbonsav-)<-laktámo!t 20 e'en beadagolunk 42 ml sósavgázzal telített nitro^metánba. Az adagolás befejeztével az elegyet 10 percen keresztül szobahőfokon kevertetjük, majd a sósavgázt vákuumban elpárologtatjuk. Az elegyhez ezután 60 ml étert adunk, a kivált csapadékot szűrjük, éterrel mossuk, és szárítjuk. A kapott klórhidrátot nitrogénatmoszférában beadagoljuk 30 ml etanolba, majd keverés közben gyorsan 2,3 ml trietilamint adunk hozzá, és a kevertetést még 10 percig folytatjuk. Végül az elegyet behűtjük, a kivált csapadékot leszívatjuk, etanollal, majd éterrel mossuk, és megszárítjuk. Ilyen módon 2,6 g terméket kapunk (93%-os termelés), melyet minden további tisztítási művelet nélkül felhasználhatunk acilezett termék képzésére, vagy rezolválására. Elemzési célokra a fenti anyag klórhidrát ját vízben átkristályosítjuk, majd a bázist trietilamin hozzáadásával felszabadítjuk. Az anyag vízben, dimetilformamidban és dimetilszulfoxidban oldódik, kevésbé »ldható etanolban, éterben oldhatatlan. Elemzés: C8 H 9 C>2N3S="21,1,24 Számított: C% 45,49 H% 4,30 N% 19,90 S% 15,18 Talált: C% 45,7 H% 4.5 N% 20,0 S% 14,9 <
