159017. lajstromszámú szabadalom • Eljárás aromás éterek előállítására
159017 7 ' 8 (pl. kénsavat) vagy szerves savakat (pl. benzoesavat, ecetsavat, faorkősavat, . eitromsavat vagy tejsavat) alkalmazhatunk. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható aromás éterek farmakodinamikus hatást mutatnak és különösen antilflogisztikus, antiallergiás, köhögésicsillapító és analgetikus hatással rendelkeznek. Az (I) képletű vegyületek egyik előnyös képviselője — a rac. 4'-/!3-[4-(p^fluor-fenil)-3,6-dihid:roHlpiH)-pirlMil i ]^2-hiidroxi-propoxi/-izobutiranilid — pl. erős gyulladásgátló hatást mutat. E vegyület toxicitása csekély. A halálos dózis (L:D50 ) patkányon 750 mg/kg p.o. A gyulladásgátló hatás patkányon már 30 mg/kg orális dózisnál fellép. A fenti vegyület tengeri malacon már 10 rag/ kg p.o. dózisiban kahögéscsülapító hatást fejt ki. A találmányunk szerinti eljárással előállítható vegyület-csoport másik képviselője — a rac. 4'-/3-[4-(ip-fluor^feiniil)^3,6-dihidro^l(2H)-piridil]-2-hidroxi-propoxi;/ -ipropionanil!Íd patkányon 30 mg/kg p.o. dózisban analgetikus hatást fejt ki. Az (I) képletű vegyületek egy további képviselője — a 4'-/3-[4-j(p-.fiuo,r-fenil)-3,6-dihid:ro-l(2!H)-piridil]-2-ihidroxi-propoxi/-acetani-Iid — tengeri malacon 3 mg/kg orális dózisban antiallergiás hatású. Az (I) kópletű vegyületek előnyös képvissiői az RL helyén acilamido-csopartot, R2 helyén hidrogénatomot, R3 helyén fluor- vagy klóratomot, X helyén oxi- vagy tio-ésoportot és Y helyén hidroximetilén-csoportot tartalmazó szárirnazékolk. Az (I) képletű aromás étereket különböző betegségek ellen alkalmazhatjuk. A gyógyászati készítmények valamely (I) képletű vegyületet vagy sóját és enterális vagy parenterális felhasználásra alkalmas, szerves vagy szervetlen, inert gyógyászati hordozóanyagokat tartalmaznak. Hordozóanyaglként pl. vizet, zselatint, gummi arabicumot, tejcukrot, keményítőt, növényi olajokat, polialkiléngliikolokat, vazelint stb. alkalmazhatunk. A gyógyászati készítményeket szilárd {pl. tabletta, drazsé, kúp vagy kapszula) vagy folyékony (pl. oldat, szuszpenzió vagy 'emulzió) alakban készíthetjük ki. A készítmények adott esetben sterilezhetők és/vagy segédanyagokat (pl. konzerváló, stabilizáló-, nedvesítő- vagy eimulgálószereket vagy az ozmózisnyomás változását előidéző sókat) és/vagy kívánt esetben más, gyógyászatilag értékes vegyületeiket tartalimazíhatnak. Eljárásunk továibibi részleteit a példákban ismertetjük anélkül, ' hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. 1. példa: 4,1 g 4'-í(2,3-epoxi-propoxi)-acetanilidet és 3,8 g 4^(p-ifluo:rjfenil)-l,2,.3,6-J te!t!ráhidro-ípir:idint 30 •ml etanolban 1 órán át visszaifolyató hűtő alkalmazása mellett forralunk. Az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A visszamaradó olajos rac. 4'-/3-[4H(p-fluorfenil)-3,6-dihiidro-l(l 2H)-piridil]-2-hidroxi-ipropoxi/-acetani'lidet etilacetátiban oldjuk és alkoholos sósavval kongóra megsavanyítjuk. A vegyület hidroikloridja etanolos átkristályosítás után 237—2:38 C°-on olvad. A fenti eljárással analóg módon 4'-:(2,3-epoxi-pr.opoxi)-acetanilidből és 4-(p-klór-fenil)-l,2,3,'6-tetírahidro-ipiridiniből rac. 4'-/'3--[4-:(p-klór-fenil)-3,! 6-dihidro-i;(2iH)-piridil]^2--Jhidroxi-propoxi -acetanilidet (op. 185—186 C°, etanolból): 2'-t(( 2,3-epoxi-propoxi)-acetanilidból és 4-(p-klór-fenil)-l,2,3,6-tetrahidropiiridiniből rac. 2'-/'3- [4--(p-k:lór^fenil)-3,6-dihidro-l1 !(i2H)-ipiridil]-2--hidrioxi-propoxi'-aoetanili'd-hidr'akloiridot (op. 138—137 C° bomlás, rnetanol-etilacetát elegyből); 2'-(2,3-epoxi^propoxi)-acetain: ilid l ből és 4-(p-fluor-fe:nil)^4-hid!roxi-pip!eridi:nből rac. 2'-/3-[4-(p-fluor-fen;il)-4-hidíroxi-piperidino]-2-hidroxi-prapoxi/-aeetanilid4ridrokloridot (op. 219— 220 C° etanol-éter elegyből): 2'^(2,3-epoxi-propoxi)-acetanilidből és 4-(p-fluor-f eni'l)-l ,2,3,6-tetrahidro-piridinből rac. 2'-/3--[4-(p-fluoir-fenil)-3,6-dihid:ro-l1 (í2H)^piridil]-,2--hidroxi-propoxi/-acetanilid-hidrokloridot (op. 201—202 C° etanűl-etilacetát elegyből); 2'-i(2,3-epoxi-propox'i)-acetanilid1 ből és 4-(p-klór-feni])-piperidin.ből rac. 2'-/3-[4-! (p-iklór-f:a.iil)-piP'S:riídino]-2:-hidroxi-propoxi/-acetanilid-hidrokloridot (op. 133—135 C° etanol-etilacetát elegyből); 5'-klór-2'-<(2,3-epoxi-propoxi)-acetanilidfoől és 4--^(p-fluar-fenil)-l,2,:3,i6-tetrahidro^pir:idinből rac. 5'-klór-2'-/3- [4-(p-f luor-f enil)-3,6-dihid!ro-l:('2H)-piridil]-2-hidiroxi-propoxi/^acetanilid-hidrokloridot (op. 175—178 C° metanol/etilacetát elegyből) állítunk elő. A kiindulási anyagként felhasznált 5'-.klór-2'-(2,3-epoxi-p!ropoxi)-acetanilidet a következőképpen állíthatjuk elő: 37,1 g 4-klór~2-acetamido-fenolt 9,6 g nátriumhidroxid 200 ml vízzel képezett oldatához aduink, majd 92,5 g epiklóirhidrint beadagolunk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 20 órán át intenzíven keverjük. A képződő csapadékot vízzel mossuk, majd etilacetát-petroléter elegyből átkristályosítjuk. A kapott 5'-klór-2'-(2,3--spoxi-prcooxij-aoetanilid 87—88 C°-on olvad. 3'-í(2.3-apoxi-propox, i)-acetia:nilidből és 4-(p-fluor-fe:nil)-l,2,;3,6-tetrahidropiridi:nből rac. 3'-/3-[4-)(;p^fluor-fe!nil)-3,6-dihÍdro^l(2H)-.piridil]-2--hidroxi-propoxi/-acetainilid-hidroikloiridot állítunk elő (op. kb. 125 C°, nem-éles, etanol-etilacetát elegyből). A kiindulási anyagként felhasznált. 3'-(2,3--epoxi^p;ropoxi)-ac;eitanilidet a következőképpen állíthatjuk elő: 100 g 3-acetaimido-Hfenolt 32 g nátriumhidroxid 660 ml vízzel képezett oldatába viszünk be, majd egyszerre 306 g epiklórhidrinnel ele-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
