158989. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 4-hidroxi-tiazolin-származékok előállítására
3 fentiekkel .megegyezik, míg Hal jelölés halogénatomot jelent — enyhe körülményék mellett reagáltatjuk. A reakaióhőmérsékletnek a tiazolin-Jhidrahalogenid defódrátációs hőmérséklete alatt kell lenni. Az optimális hőmérséklet 5 a felhasznált specifikus reakioiókomponensektől függ és legfeljebb 80 C°HÍg terjedhet, a legtöbb esetben célszerűen 50 C° alatti hőmérsékletet állítunk be. A reakciót előnyösen olyan iners szerves oldószeríben végezzük, amelyben 10 a képződött tiazolin-faidrahalogenid oldhatatlan. Ha a kiiindulóanyag R2 szubsztítuense valamely alifás karbonsav-csoport, és a reakciót izopropanolos közegben egy alkálifém-kailbanát jelenlétében végezzük, akkor a szabad tiazolin-ali- ^ fás karbonsavhoz jutunk. Másfelől azonban előnyösebb olyan reakciókomponensek felhasználása, amelyekben R2 szubsztituens egy rövidszénláncú alkilészteir, vagyis 1—4 széna to mos alifás karbonsavból származtatható le, pl. az „n etiilészter-szárimazék. A reakciókomponensekből célszerűen ekvimolekuláríis mennyiségeket alkalmazunk és a reakciókeveréket néhány óra hosszat a kívánt hőmérsékleten pl. 60—70 C° között tartjuk. Néhány esetben elegendő, ha ,_ a reakciókeveiréket éjjelen át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A találmány szerinti eljárással képezett tiazolin-származékok ismeri módon, pl. szűrés seg'tségével izolálhatok, majd a hozam növelése érdekében a szűrletet meg- „n savanyítjuk. A 4-hidroxi-tiazolin-4-ecetsavak előállítása során a felhasznált y-íhalogénezett acetecetsavat természetesen á szokásos imádon dekarboxilezéstől védeni kell, majd a ciklizálási reakció lezajlása után a védőcsoportot ismert módon eltávolítíbatjiuk. Ha ivódőcsoport benzil-észter, akkor ezt katalitikus hidrogénezéssel távolítjuk el. 40 A tiazolin-származékok szabad bázis alakjában a hidrohalogenidekből úgy állíthatók elő, hogy azokat egy bázissal, pl. alkáli fémkairbonáttal kezeljük. Az R1 szubsztituensre pl. a következő csoportokat soroljuk fel: fenil-, halogénezett fenil-, (pl. klórfenil-, brómfenil 50 vagy fiuorfenilcsQport), trifluormetilfenil- vagy ciklohexil-csoport. Az R2 szulbsztituens pl. 2—6 szénatomos alifás karbonsav gyök vagy ennek észter-származéka lehet. Az R2 szubsztituensre példaként előnyösen az ecetsav-csoportot továbbá ennek metil- vagy etilésztereit említjük. Az R3 szubsztituens célszerűen hidrogén vagy 60 metil-csoport, vagy az R1 szubsztituensnél felsorolt aril-esoport lehet. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati, pl. gyulladásgátló hatásuk folytán gyó- 65 4 gyászati készítmények előállítására is alkalmasak, amelynek során az (I) általános képletű vegyületet vagy annak egyik savas addiciós sóját egy gvógyászatilag elfogadható vivőanyaggal elkeverjük. Ha a találmány szerinti vegyületeket gyulladásgátló gyógyszerként alkalmazzuk, akkor melegvérű állatok, pl. egér, patkány, házinyúl, kutya, macska, majom stb. esetében önmagában a hatóanyagot vagy gyógyászatilag elfogadható vivőanyaggal elkevert hatóanyagot adagoljuk. A vivőanyag szilárd, folyékony vagy krémszerű lehet, az e téren ismert tetszés szerinti vivőanyag alkalmas erre a célra. A gyógyászati készítményt egységnyi dózis, pl. tabletta vagy kapszula, továbbá oldat alakjában készíthetjük felhasználási célokra. A gyógyászati készítményeket injekció alakjában perorálisan vagy pareníbarálisan adjuk be, míg parenterális beadásnál a gyógyászati készítmény sterilezett oldat vagy más oldószereket pl. izotoniás sóoldatot vagy glukózt tartalmazó szuszpenzió alakjában is elkészíthető. A vivőanyag kiválasztását és részarányát a hatóanyaghoz képest a hatóanyag jellege, a beadagolás módja és a szokásos gyógyászati gyakorlat határozza meg. A tiazoliin-hatóanyag dózisa a beadagolás •módjától és az adott specifikus vegyület jellegétől függ és változik továbbá a kezelt pácienstől függően is. A gyógyászati kezelést rendszerint az optimális dózisnál jóval kisebb adagokkal indítjuk meg. Ezután a dózist fokozatosan emeljük, míg az adott körülményeknek megfelelő optimális hatást elérjük. A találmány szeririti vegyületeket legkönnyebben olyan dózisszinten adagoljuk, amely a hatás eredményessége szempontjából rendszerint kívánatos anélkül, hogy káros mellékhatásokkal számolni kellene. A találmány szerinti eljárás részleteit az alábbi kiviteli példákban ismertetjük: 1. példa: 4-{p-brómfenil)-4-hidroxi-2-fenil-2-tiazolin-5--eoetsav 3,43 g tiobenzamid, 8,4 g 3-(p-brómbenzoil)-3-brómpropionsav és 1^3:3 g nátriumkaribonát keverékét 50 ml izopropanolban 60—70 C° közötti hőmérsékleten 1,5 óra hosszat keverjük. A lehűtött reakicióelegyet vízre öntjük és a vizes elegyhez óvatosan szilárd nátriumkarbonátot adunk, míg a 8 pH-értéket elérjük. A lúgos vizes oldatot éterrel extraháljuk, aktívszénnel kezeljük, szűrjük és megsavanyítjuk. A kivált csapadékot összegyűjtjük, ennek súlya 6,12' g. Aceton ból Való átkristályosít ássál színtelen mikrotűkristályos alakban a 4-i(p-bróm-2
