158988. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-fenil-4-alkil-3H-1,4-benzodiazepin-2,5-/1H,4H/-dionok előállítására

3 158988 4 és a keveréket kb. 50 C°-ra melegítjük. A reakció magától megindul, és 15 perc alatt befejeződik. Víztiszta sárga oldatot kapunk kevés üledékkel. Forrón leszűrjük, és jégfürdőben le-5 hűtjük. Hosszú sárga tűk válnak ki, ezeket adott esetben izopropiléterből átkristályosítjuk. Hozam az elméletinek 90—95%-a, olvadáspont: 100—101 C°. zárása vízmentes oldószer, például benzol, toluol, vagy xilol, jelenlétében megy végbe, előnyösen az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén. A II általános képletű vegyületeket vagy a megfelelő fenilizatosavanhidrideknek vagy előnyösebben a megfelelő fenilantranilsavkloridok N-alkilaminosavészterekkel való reagáltatásával, és ezt követő elszappanosítással állítjuk elő. A III általános képletű kiindulási vegyületekhez ia megfelelő f enilizatosiavanhidiriidek vagy fenilantranilsavkloridok monoalkilaminokkal való amidálásával és az amidnak ezt követő halogénsavhalogenidekkel való reagáltatásával juthatunk, előnyösen benzolban szerves bázis, például piridin egyenértékű mennyiségének hozzáadásával. A találmány szerinti vegyületeknek kiváló fármakodinamikai, főképp pszichoszedatív és antikonvulzív hatásuk van, és a szokott hordozókkal és, egyéb segédanyagokkal keverve a parenterális vagy enterális alkalmazásra szokásos készítményekké dolgozhatók fel. Alkalmas készítmények például tabletták, kapszulák, kúpok, oldatok vagy porok. Ezek előállítására a szokásos segéd-, kötő-, hordozó-, csúsztatóanyagok, illetve depóhatást kiváltó anyagok használhatók fel. Ezeket a készítményeket ismert módszerek szerint lehet előállítani. A vegyületek célszerű adagja 1—100, előnyösen 5—50 mg. Az alábbi példák a találmány gyakorlati megvalósításának szemléltetésére szolgálnak, anélkül, hogy azt ezekre kívánnánk korlátozni. L példa: l-Fenil-4-metil-8-klór-3H-l ,4-benzodiazepin-2,5-[lH,4H]-dion 7,36 g 1(0,03 mól) N-[(N^fenil-4-klár)antraniloilj-N-metil-arninoecetsavat feloldunk 50 ml benzol és 5 ml dimetilformamid elegyében, és hidegen keverés közben 10 perc alatt hozzáadjuk 3,1 g tionilkloridnak 10 ml benzol!:.! készült oldatát. A hőmérséklet eközben 35 C°-ra emelkedik. A reakciókeveréket szobahőmérsékleten még két óra hosszat keverjük, az oldószert desztillációval eltávolítjuk, a maradékot metilénkloridban felvesszük, és a savas alkotórészek eltávolítására nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk. A megszárított metilénkloridos fázist bepároljuk, és a maradékot metilénklorid és izopropiléter elegyéből átkristályosítjtík. 3,2 g l-fenil-4-metil-8-kÍór-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-[lH,4H]-diont kapunk, mely 209—210 C°-on olvad. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 74 g (0,3 mól) N-fenil-4-klór-antranilsavat 800 ml petroléterben szuszpendálunk. Keverés közben hozzáadunk 62,5 g foszforpentakloridot, 0,2 mól (53 g) savkloridot 500 ml metilénkloridban oldunk. Erőteljes keverés közben egyidejűleg hozzáadjuk 0,2 mól (26,2 g) N-metil-aminoecetsav-etilészternek és 16,8' g nátriumhidrogénkarbonátnak 50 ml vízzel készült oldatát. A reakció kb. 30 perc alatt lejátszódik. A metilénkloridos fázist elválasztjuk, szárítjuk, és bepároljuk. 75 g nyers észtert kapunk, ezt 200 ml etanolban feloldjuk. Hozzáadunk 35 g 200 ml vízben oldott káliumhidroxidot, és az oldatot visszafolyatás közben 15 percig forraljuk. Az alkoholt ledesztilláljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, sósavval megsavanyítjuk, és metilénkloriddal kirázzuk. Szárítás és bepárlás után 75 g N-[(N'-fenil-4-klór)antrianiloil] -N-metil-aminoecetsavat kapunk. 2. példa.: 1 -Fenil-4-etil-8-klór-3H-l ,4-benzodiazepin-2,5-[lH,4H]-dion 38,4 g N-[(N'-fenil-4-klór)-antraniloil]-N-metil-aminoecetsavat 250 ml benzolban oldunk. Hozzáadunk 50 ml ecetsavanhidridet, és visszafolyató hűtőt alkalmazva 1 óra hosszat forraljuk. Az elegyből a savas alkotórészeket nátriumhidrogénkarbonát-oldattal kirázzuk, a benzolos fázist szárítjuk, és bepároljuk. A maradékot metilénklorid és petroléter elegyéből kikristályosítjuk. Hozam: 26 g, olvadáspont: 193—195 C°. 3. példa: l-Fenil-4-etil-8-klór-3H-l,4-benzodiazepin-2,5-[lH,4H]-dion 1,2 g nátriummetilátot 120 ml . toluolban szuszpendálunk. 20 ml toluolt ledesztillálunk, a maradékhoz 7,0 g (20 mmól) 2^[(N-klóracetil-N-fenil)-amino]-4-klór-etílbenzamidot adunk, és keverés közben visszafolyató hűtőt alkalmazva. 2 óra hosszat forraljuk. A reakciókeveréket vízzel többször kirázzuk, a toluolos fázist szárítjuk, és bepároljuk. A szilárd maradékból izopropiléterrel való digerálás, leszívatás, majd metilénklorid és petroléter elegyéből való átkristályasítás után 4 g l-fenil-4-etil-8-klór-3H-l,4~benzodiazepin-2,5-[lH,4H]-diont kapunk. Hozam az elméletinek 65%-a, olvadáspont: 193—195 C°. A kiindulási anyagot a következőképpen állítjuk elő: 15 20 25 20 35 40 45 50 55 60 2