158911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az a-6-dezoxi-5-oxitetraciklin tisztítására
158911 7 8 Az oldatot most már szobahőmérsékletre vagy ennél is alacsonyabb hcimérséklatre hűtjük, előnyösen .a kívánt hidroklorid egy apró kristályának a kristályosodás oltással való megindítása érdeikében történő hozzáadásával. Az a-6-d.ezoxi-5-ioxitqtraciklirnhidr oklorid nagy tisztasági fokban válik ki; a 'kristályosodás befejezte után a kristályokat szűréssel vagy más szokásos [módszerrel elkülönítjük. Az így kinyert szilárd terméket azután az isnyailúgtól 'mentesre mossuk pl. etemolos hidrogánkloriddal, atainollal és acetonnal, maijd megiszárítjuk a termieket. Az így kapott termék 1 mól antibiotikumra számítja 1 mól hiidrogéh'Moridot tartalm|az, rendszerint V2—V2 m ól víz és etanol kíséretében, bár az e két utóbbira számított szolvatáció foka esetenkinlt különböző lehet. A terméket rendikívül jé minőségiben kapjutk; ,a.z így .előállított tiszta hid-1 oklorid (víziben könnyen .oldódik és tiszta oldatot ad, Etmi mutatja, hogy a termék mentes a n is gyf okb am o Idh a ta ti ain s zulf osz a.l icilát-s ó t ól. Kívánt esetben az így kapott terméket szabad bázissá vagy amíoter-alakká is átalakíthatjuk, valarri'dly a reakció szempontjából közömbös oldószerben, ,a szakmabeliek által jól ismert módszerekkel történő semlegesítés útján, A találmány szeriinti új eljárás kitűnő termelési hányadokat 'biztosít és e terlmelésl hányadok még tovább is növelhetők a. végső anyalúgban visszamaradt Eintifoiotikuminak az eljárásba viáló visszavezetése útján. Ha ehhez az anyalúgihoz szulfoszalicilsavat aduink, akkor a. visszamaradt antibiotikumot szulífoszalicilát-só alakjában leválasztjuk és ezt a leválasztott sót visszavihetjük az eljárásiba. Ily imódon a találmány szerinti eljárással elérhető tanmelési hányadok szorosan megközelítik az elméleti hozamot. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre nincsen ezekre a példákra korlátozva, 1. példa A'ijk.ristalyosítás. r?,2 kg nyers a~6-dezoxi-,5-oxitetracijklin-szulfoszaiiciláltot, amelyet a 6-dezoxi-13-benzilmerkapto-oxitetr.aciíklim Raney-tnikkelle! való deszulf uralása, útján nyerítünk, feloldunk 55 li.m etanolos hidrogénklorid oldatban, amelyet 6,66 kg HCl 91 liter mieltaniolban való oldása útján állítottunk elő. Az elegyet visszaf olyató hűtő alatt forraljuk és további -metanolos hidrogénkloridot adunk hozzá 9 literes adagokban, a teljes oldás biztosításához szükséges mennyiségben. 90 literig menő .mennyiségű meitanolos sósavoldat lehet erre a- célr.a szükséges. A;z oldathoz 0,34 kg aíktívszen<;t és 0,7 kg diatoimaföldet (ez utóbbit szűrési segédanyagkánt) adunk hozzá, imaijd 15 perces keverés után az elegyet tfonrón szűrjük és a szűrőn maradt szilárd anyagot 9 liter fonró m.etano'ío.s hidrogénkloridoldattei utámamossuk. A szüredéket és a vele elegyített mosófolyadékot 45—50 C° hőmérsékleten 0,5 térfogat vízzel elegyítjük, amelyhez előzőleg 2,9 kg szulfoszalicilsavat adtunk. Az elegyet 50 C°-on 1 óra hosszat keverjük, majd 20 C°-ra hűtjük és 2 óra hosizszat kristályosodni hagyjuk. A kapott kristályos terméket leszűrjük és 23 liter 2 rész metanolból és 1 rész víziből álló eleggyel, majd aceton/nial mossuk. Ily módon 6,2 .kg a-6-dezoxi-5-oxiteitraciiklin-szulf oszalicilátot kapunk; E fem =217 349 miliimikironnál. Kvantitatív kromatográfiai vizsgálattal a termék 95'%-ot meghaladó tisztaságúnak imutatikozik. Atalakítás hidrokloriddá. 6,2 kg átkristályosíitotit szulfaszalicilátot 37 liter oly oldatban oldunik, .amely 7,4 kg hidrogénkloridot tartalmaz 54 liter vízmentes etanolban. Az oldást 50—55 C° hőmérsékleten végezzük. Az oldathoz 340 g alktívszenet aduink és az elegyet 15 percig keverjük. Ezután forrón szűrünk és a szűrőn maradt szilárd anyagot 9 liter etanolos hidrogénkloridoldattal utánamossuk. A szüredékhez 50—55 C° hő.mér!sékléten 1580 ml 12 n vizes sósavoldatot adunk. Ezután az oldatot egy kristállyal 'beoltjuk és 50—5<5 C° hőmérsékleten 3 óna hosisizat kristályosodni hagyjuk, majd lassan, 3 óra alatt elcibfo 35 C° hamérísékleltre, majd ezt követőéin 20 C°-ra hagyjuk lehullni és .további 3 óra hosszat kristályosodni hagyjuk. Az eléggé sűrű kristalytomege't leszűrjük és először 4,5 liter hideg etanolos hidriogéntkloridoldattal, majd 9 liter vízmentes etalnollal, végül 9 liter acetonnal mossuk. Az így kapott terméket 40 C° hőménsiékleten vákuumban megszárítva 3,44 kg a->6-d,ezoxi-5-oxitet!racilklin-'hidrokloridot kapunk. Az fl'nya;lugot a imosóf olyadékkal egyesítjük és ugyanolyan térfogatú vízben .oldott 1,6 kg szulfioszaliciisavat adunk hozzá. Az elegyet 20—25 C° hőmérsékleten 4 óra hosszat kristályosodni hagyjuk, majd leszűrjük, 1 rész etanol és 1 rész víz elegyével, majd ezt követően acetonnal mossuk. Ily módon 1,31 kg a-6-dezoxi-5-oxitetracik~ lin-szulfoszalicilátot nyerünk vissza, amelyet újból felhasználhatunk az eljárásban 2. példa Átkristályosítás. 25,0 g nyers a~c-dezoxi-5-oxiíetiracifcii,nnszulfoszalicilát (Eic ° m =150; lla-klór-6-dez.oxi-6--demetil-6-metilén-oxiitetraciklin palládiumos bidirogónezéséjből) és 100 'ml metanolos só'savöldat (33 g: hidrogénkloridHgáz 400 iml mietamollal készített oldatából) elegyét vízfürdőin forrásig melegítjük visszaf olyató hűtő alatt. A szulfoszalicilsa'VEis -só 10 perc alatt oldódik; az oldatot 1 óra hosjSiZat forraljuk visiszafolyató hűtő alatt. Az elegyet ezután aktívszéninél kezeljük és diatc-maíöld szűrőanyagon keresztül leszűrjük, a lü 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 4
