158911. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az a-6-dezoxi-5-oxitetraciklin tisztítására

158911 9 10 szűrőin maradt szilárd irészt pedig a fenti metanolos hidriogénkloridoldat 50 ml-jével mossuk. A szüredóket a imosófolyadékokkal egyesítjük, 50 C° hőmérsékletre melegítjük, 10,0 g szuüfoszalicilsavat, majd 75 ml vizet adunk hozzá. A kristályosodás azonnal megkezdődik; az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hosszat keverjük. A kristályokat szűréssel elkülönítjük, 33% víztartalmú metanol-víz eleggyel alaposain mossuk, majd acetonmall, azután pedig éterrel folytatjuk a mosást. Ily módon 16,1 g a-6-dezoxi-5-oxitetraciklinrtSiZulifoszalicilát'Ot (az elméleti hoza'm 64,4%-a) kapunk, halványsárga kristályok alakjában; Ei°c°m =210. Az ainyalúg papírfcrornatográíiai vizsgálata azt mutatja, hogy az számottevő mennyiségű bétaizomert és apo-oxitetraciklint tartalmaz. Ha a fent leírttal egyező módon járunk el, de a 75 ml víz helyett qsupán 37,5 ird-ít alkalmazunk, akkor 16,3 g átkristályosított terméket (az elLméieti hozam 65,2%-a) kapuink; E fL = 209. Átalakítás hidrokloriddá. 16,0 g fenti mádon átkiristályosíitott sízulfoszalicilájtisót (E = 210) 72 ml etanol os hidrogénkfloridoldatiban (66 g hidrogénlklorid-gáz 400 ml etanolban) hevítőlapon addig melegítünk, míg a só fel nem oldódilk. A kapott zavaros oldatot aktívs:

z|énn,el kezeljük, diatomaföid szűrőaínyagon keireísatül szűrjük, a szűrőn maradt szilárd anyagot pedi|g 16 ml forró etanolos hidrogéníkloiridoldatta! mossuk. A szüredéket és niosófolyadékot egyesítjük, hevítőlapon 65 C-ra melegítjük, keverjük és 4 ml tömény sósavat aduink hozzá. Az elegyet ezután beoltjuk és 65—68 C° hőmérsékletem, beverés köziben 4,5 óra hosszat kristályosodni hagyjuk, azután pedig lassan lehűlni hagyjuk, amikor is a kristályosodás ínég további 2 óra hosszat folytatódik. A kaipott kristályos terméket leszűrjük, etanollal, majd éterrel alaposan mossuk; ily módon 8,49 g a-6-dezoxi-5--oxitetraicilklin-hidrokloridot (E = 298; az elméleti hozani 73%-a) kapunk, sárga kristályok alakjában. Papíirkromaitográfiai vizsgálat sz/erint a terimék legfeljebb 2% béta-izomerjt tartalmaz. A hidroklorid 20 mg/ml boncanitráciöban vízben teljesen oldódik. Az anyalugot a mosáfolyadékkal egyesítjük és egyenlő térfogatú vizet, majd 4,0 g szulfoszaliciflsavait aduink hozzá. A kristályosodás' gyorsan megkezdődik; atz elegyet éjjelen át keverjük, majd leszűrjük, a kapott kristályokat 1:1 arányú etanol—víz eleggyel, majd acetonnal, azután pe^dig éterrel mossuk. Ily módon 2,88 g mennyiségben kapunk egy halványsárga kristályos termékeit (a visszamaradó szulfoszalicilsavas só 67%-ji; a kristályos termék teljes hozama 91%), amely főként a-6-dezoxi-oxitetraciklin-szulfoszalicilátból áll, némi béta-izomerrel és apo-oxitetracíklinnel szennyezve. A ibéta-izoimarlben erősen feldúsult- ainyailugot kiselejtezzük. 3. példa Áíkristályosítás. 9,2 g nyers, nikkelsókkal szennyezett a-6-dezoxi-S-oxi'üetraciklinHSZulfoszalicilátot 64 ml forró metanolos ihidragánkloridoldatban (99 g száraz ihidrogiénklorid 1200 mil metanolban) oldunk. Az oldatot forrón 'szűrjük és 10 ml forró metanol os hddrogéniklorid oldattal utánaimosunk. Az oldatot 50 C° hőmérsékleten tartjuk, miközben 7,2 g; sizulifoszalicilaavdihidrátot, imajd 22 ml vizet adunk hozzá. Az elegyet kristállyal beoltjuk és éjjelein át szobahőmérsékleten keverjük. Ily módon 6,6 g nagytisztaságú a-6-dezoxi-5-oxitetraciklin-szulfoszalicilátot kapunk. Átalakítás Mdrokloiriddá Átalakítás hidrokloriddá — B) módLszeir. 5,0 g átkristályosított a-6-dezoxi-5-oxitetracikliin-isizulfoszalicilátot melegítés köziben oldunk 23,5 mii száraz etanolos hidrogénkloridoldatban (8 g hiidrogéhiklorid 100 ml etanollbatn). Az oldathoz aktívszenet aduink, szűrjük és a sízűrőn maradt szilárd anyagot 5 ml ugyanilyen etanolos hiidrogénkloridaldattal utánamasBuk. A szüredéket és a vele 'egyesítqtit mosőfoflyadékot 3,75 ml tömény sósavval elegyítjük, az elegyet keverés köizbem lehűtjük, maljd a kivált ihidírokloridot szűréssel elkülönítjük. Szabadalmi igénypontok. 1. Eljárás az a-6-dezoxi-5-oxitetraciklin férnszennyezéséket, valamint amjhidro- és apo-tetraciklin vegyületeket szennyezésként itantailmazió szulfoszalieilátHsójának tiszta hidrokloriddá való átalakításaira, azzal jellemezve, hogy az említett szulfoszalitilát-sót metanolos hidirogénkloridoldatból — amely célszerűen legalább 4 súly/tf. % hidrojgénkloridot tartalmaz — átkristályosítjuk, 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 20 14,5 g atkrisitályoisitott a-fi^dezoxi-5-oxitetracikliirHsízuilfoszalicilátoit (E x

c

°

m

= 215) melegítés közben oldunk 66 ml etanolos hidrogénklor'doldatlbam, (33 g hiidrogénklorid-igáz 200 ml etanolban). Az oldatot kb. 60 C° hőmérsékletre melegítjük, 0,38 g aktívszérjniel kezeljük és diaitomaföld szűrőainyagon keresztül leszűrjük. A szűrőn maradt szilárd anyagot 13,5 ml fortró etanolos hidirogénklor id oldattal 'mossuk. A szüredéket a niosó'folyadékkal egyesítjük, 60 C° hőmérsékletre melegítjük és 4,3 írni tömény sósavait adunk hozzá. Az elegyet lehűtjük, kristállyá! beoltjuk és keverjük. 45 perc múlva hevítőlapon isimét felmelegítjük 60 C°-ra, majd éjjelen: át szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. A levált kristályosi terméket leszűrjük, etanolos hidros" génkloridoldattal (33 g hidrogénklorid-gáz 400 mii etanolbain), majd éterrel mossuk és levegőn megszárítjuk. Ily módon 7,98 g a-6-díezoxi-5-oxitetraciklin-hidrakloridot (az elméleti hozam 40 75,-%-a) kapunk; E fem = 291. 25 30 §