158857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített piperidin-származékok előállítására

158857 és Haloperidol; más szedatív szerek és trankvillánsok, pl. chlordiazepoxide, phenobarbitone és amylobarbitone; antikonvulzív szerek, pl. primidone és phenytoin; /3-adrenerg-blokkoló szerek, pl. propranol; a Parkinson-betegség kezelésére felhasználható szerek, pl. benzhexol és más antidepresszív szerek, pl. imipramine, desipramine, amitriptyline, nortriptyline, amphetamine-típusú gyógyszerek és monoaminooxidázgátlók, pl. phenelzine és rnebanazine. A készítményeket előnyösen orális beadagolásra alkalmas formában (pl. tabletták vagy kapszulák alakjában) készíthetjük ki. A készítmények hatóanyagtartalma pl. 10—100 mg lehet. A találmányunk szerinti gyógyászati készítményeket a humán gyógyászatban szorongó és neurotikus állapotok kezelésére, valamint depresszív betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmazhatjuk. A betegnek általában összesen napi 5—400 mg hatóanyagot adunk be. Nagyobb hatású (I) kápletű vegyületek esetében a napi összdczis előnyösen kb. 10—100 mg. A készítményt naponta 3 vagy 4 alkalommal adjuk be. Eljárásunk további részleteit a példákban ismertetjük, anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk. A példákban elért kitermelés 35—95%. 1. példa 1,0 g 3-íenoxi-metil-piridin-hidroklorid 50 ml etanollal képezett oldatát szobahőmérsékleten és atmoszférikus nyomáson hidrogénaímoszférában 0,1 g platinaoxid katalizátorral a hidrogénfelvétel megszűnéséig rázatjuk. A reakcióelegyet szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot metanol és etilacetát elegyéből kristályosítjuk. Az ily módon kapott 3-fenoxi-metil-piperidin-hidroklorid 184,5—186,5 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált 3-fenoximetil-piridin-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 10 20 25 30 35 40 45 2. példa Az 1. példában ismertetett eljárást azzal a változtatással végezzük el, hogy helyettesítetlen fenol helyett mólekvivalens mennyiségű megfelelően helyettesített fenolokat vagy naftolókat alkalmazunk. Az ily módon kapott 3-ariloxi-metii-piperidin-származékokat az alábbi táblázatban soroljuk fel: Ariloxi-csoport Hidroklorid o. p. C° o-etoxi-ienoxi 15 p-toliloxi m-metoxi-fenoxi naft-1-il-oxi o-fenil-fenoxi 129—130 159—161 190—192 240—242 186—188 A 3-ariloxi-metil-piridin közbenső termékeket általában tisztítás nélkül alkalmazzuk, és ezért e vegyületeket nem jellemezzük fizikai állandókkal. A. 3-(o-etoxi-fenoxi-metil)-piridin-hidroklorid 152—155 C°-on olvad. Az 1. példa 1. részében ismertetett eljárást azzal a változtatással végeztük el, hogy kiindulási anyagként 3-fenoxi-metil-piridin-hidroklorid helyett mólekvivalens mennyiségű megfelelően helyettesített 3-íenoxi-metil-piridm-hidrokloridokat alkalmazunk. Az ily módon kapott 3-ariloxi-metil-piperidin-származékokat az alábbi táblázatban soroljuk fel: Ariloxi-csoport Hidroklorid o. p. C° o-toliloxi 158—160 o-etil-fenoxi 149—153 o-hidroximetil-fenoxi 105—108 4-indaniloxi 199—201 l,3-benzodioxol-5-il-oxi 208—209 *p-fenií-fenoxi 244—248 1,15 g nátrium és 25 ml etanol oldatához keverés közben 4,7 g fenolt adunk. Ezután 4,1 g 3-klórmetil-piridin-hidroklorid 20 ml etanollal képezett oldatát adjuk hozzá, és az elegyet keverés közben visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk. Az elegyet lehűtjük, szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot víz és kloroform között megosztjuk, a kloroformos réteget elválasztjuk, 10%-os vizes nátriumhidroxid-oldattal kétszer és vízzel egyszer mossuk, szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot etilacetátban oldjuk, majd a szilárd anyag kiválásának teljessé válásáig éteres sósav-oldatot adunk hozzá. A szilárd anyagot szűrjük, és metanol/éter elegyből kristályosítjuk. Az ily módon kapott 3-fenoximetil-piridin-hidroklorid 115—119 C°-on olvad. 50 * A 3-(p-fenil-fenoxi-metil)-piridin kiindulási anyagot nem hidroklorid]a, hanem a szabad bázis alakjában alkalmazzuk. A kiindulási anyagként felhasznált 3-(o-tolil-55 oxi-metil)-piridin-hidrokloridot a következőképpen állíthatjuk elő: 4,3 g o-krezol 25 ml vízmentes dimetilíormamiddal képezett oldatához keverés közben 6ü részletekben 3,8 g nátriumhidrid 50%-os olajos diszperzióját adjuk, miközben a hőmérsékletet 5—10 C°-on tartjuk. Az elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd 6,6 g 3-klórmetil-piridin-hidroklorid 25 ml vízmentes piri-65 dinnel képezett oldatát adjuk hozzá. A hőmér-