158857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített piperidin-származékok előállítására

n 158857 séklet 55 C°-ra emelkedik. A reakcióelegyet 1 órán át 110 C°-on, majd további 1 órán keresztül 140 C°-on hevítjük, lehűtjük, és szűrjük. A szürletet vákuumban szárazra pároljuk, és a maradékot éterrel extraháljuk. Az éteres extraktot egymás után vízzel, 2 n vizes nátriumhidroxid-oldattal és vízzel mossuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítjuk, és feles mennyiségű éteres sósavval megsavanyítjuk. A szilárd anyagot szűrjük, és izopropanolból kristályosítjuk. Az ily módon kapott 3-(o-toliloximetil)~piridin-hidroklorid 168—169 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált többi 3-ariloxi-metil-piridin-származékot a fenti módszerrel vagy az 1. példa 2. részében ismertetett eljárás szerint állíthatjuk elő. A kiindulási anyagok fizik.-ii állandóit az alábbi táblázatban közölj ük: Ariloxi-csoport Só vagy bázis O. p. C° o-etil-fenoxi hidroklorid 120 monohidrát 130—134 4-indaniloxi hidroklorid 1.92—194 l,3-benzodioxol-5-il-oxi hidroklorid 188—188 p-fenil-fenoxi bázis 116 4. példa 3 g 3-(o-benziloxi-fenoxi-m.etil)-piridin (e vegyületet az 1. példa második részében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő) 40 ml metanol, 10 ml víz és 5 ml tömény sósav elegyével képezett oldatát atmoszférikus nyomáson szobahőmérsékleten hidrogénatmoszférában 0,5 g platinaoxid katalizátorral a hidrogénfelvétel megszűnéséig rázatjuk. A reakcióelegyet szűrjük, és a szürletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot metanol/éter elegyből kristályosítjuk. Az ily módon kapott 3-(2-hidroxi-fenoxi-metil)-piperidin-hidroklorid 204—205 C°-on olvad: a kiindulási anyagban levő benziloxi-csoport hidroxi-csoporttá redukálódott. 5. példa 1,7 g 3-(p-acetamido~fenoxi-metil)-piridin-hidroklorid (o. p. 230—232 C°, e vegyületet. az 1. példa második bekezdésében ismertetett eljárással analóg módon állítjuk elő) 83,3 ml etanol és 16,7 ml víz elegyével képezett oldatát szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson, hidrogén-atmoszférában a hidrogénfelvétel megszűnéséig 0,5 g platinaoxid katalizátorral rázatjuk. Az elegyet szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, és az oldatot vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, és etilacetátból kristályosítjuk. Az ily módon kapott 3-(p-acetamido-fenoxi-metil)-piperidin 162—164 C°-on olvad. 6. példa 29,8 g ( + )-3-a-fenoxi-benzil-piridin-hidroklorid-hemihidrát 400 ml etanol és 4,6 ml 1 n vizes 5 sósav elegyével képezett oldatát szobahőmérsékleten, atmoszférikus nyomáson, hidrogén-atmoszférában, a hidrogénfelvétel megszűnéséig 2,0 g platinaoxid-katalizátorral rázatjuk. Az elegyet szűrjük, és a szürletet szárazra pároljuk. A maradékot vízben oldjuk, az oldatot vizes nátriumhidroxid-oldattal meglúgosítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az etilacetátos extraktot híg vizes sósavval rázatjuk, a vizes fázist elválasztjuk, meglúgosítjuk, és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktot vízmentes nátriumszulfát felett szárítjuk, és szárazra pároljuk. A visszamaradó olajat frakcionált desztillációnak vetjük alá, és a 150—163 C°/'0,01 Hgmm forráspontú párlatot összegyűjtjük. A kapott olajat petroléterrel kezeljük, a kiváló szilárd anyagot szűrjük, és petroléterből (f. p. 60—80 C°) kristályosítjuk. Az ily módon kapott ( + )-3-a-fenoxi-benzil-piperidin (két racemát keveréke) 106—116 C°-on olvad. A kiindulási anyagként felhasznált (+)-3-a-íenoxi-benzil-piridin-hidrokiorid-hemihidrátot a következőképpen állíthatjuk elő: 200 g 3-benzoil piridin 1200 ml etanoHal képezett oldatát 5—10 C°-on keverjük, és 30 perc alatt 15,3 g nátriumbór-hidridet adunk részletekben hozzá. A reakcióelegyet 1 órán át 10 C°on, majd 22 órán keresztül szobahőmérsékleten keverjük. Ezután 5—10 C°-on óvatosan 200 ml jégecetet adunk hozzá, és az elegyet vákuumban kis térfogatra bepároljuk. 750 ml víz és 750 ml kloroform hozzáadása után az elegy pH-ját 10 C°-on keverés közben 40 súly/tf %-os vizes káliumhidroxid-oldattal 12-re állítjuk be. A kloroformos fázist elválasztjuk, vízmentes káliumkarbonát felett-szárítjuk, és szárazra pároljuk. A maradékot éterből kristályosítjuk. Az ily módon kapott (+)-3-a-hidroxi-benzil-piridin 84—• 66 C°-on olvad. A hidroklorid olvadáspontja 150—151 C°. 124,0 g tionilklorid 450 ml kloroformmal képezett elegyét keverés közben 161,0 g (+)-3-a-hidroxi-benzil-piridin és 1750 ml vízmentes kloroform oldatához adjuk, miközben a hőmérsékletet 0 C°-on tartjuk. Az adagolás befejezése után az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazása mellett 5 órán át forraljuk, és vákuumban eredeti térfogatának felére bepároljuk. A szilárd anyag kiválásának teljessé válásáig étert adunk hozzá. A kiváló szilárd anyagot szűrjük, és etilacetát/petroléter elegyből kristályosítjuk. Az ily módon kapott (+)-3-a-klór-benzil-piridin-hidroklorid 145—146 C°-on olvad. 56,4 g fenol 300 ml vízmentes dimetilformamiddal képezett oldatát alapos keverés közben 500 ml dimetilíormamidból és 28,8 g 50%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióból álló 15 20 25 10 35 40 45 50 55 60 4