158857. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-helyettesített piperidin-származékok előállítására

3 158857 4 R1

jelentése hidrogénatom, alkil- vagy aril-gyök és X jelentése aril-gyök, mely adott esetben helyettesítve lehet). Megjegyezzük, hogy a piperidin-származékok fenti definíciója azok valamennyi lehetséges sztereoizomerjét és azok keverékeit is magában foglalja. Amennyiben R> alkil-csoportot képvisel, jelentése előnyösen legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkil-csoport (pl. metil-csoport). Amennyiben R1

jelentése aril-gyök, előnyösen legfeljebb 10 szénatomos aril-gyököt képvisel (pl. fenil-gyök). X jelentése előnyösen fenil- vagy naftil-gyök, mely adott esetben egy vagy több (pl. 1 vagy 2) alábbi csoporttal lehet helyettesítve: alkil- vagy alkoxi-csoport (pl. legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó alkil- vagy alkoxi-csoport, pl. metil, etil, izopropil, n-butil, t-butil, t-amil; metoxi, etoxi, izopropoxi, n-butoxi, izobutoxi); hidroxialkilcsoport (pl. legfeljebb 5 szénatomot tartalmazó hidroxialkil-csoport, pl. hidroximetil vagy 1-hidroxietil); aril-gyök (pl. legfeljebb 10 szénatomos aril-gyök, pl. fenil-gyök); acilamino-gyök (pl. legfeljebb 6 szénatomot tartalmazó alkanoilamino-gyök, pl. acetamido- vagy hexánamidogyök); hidroxi-csoport; metiléndioxi-csoport; alkilén-csoport (pl. 3 vagy 4 szénatomos alkiléncsoport, pl. trimetilén- vagy tetrametilén-csoport — ez esetben az alkilén-csoport az X arilgyökkel együtt indanil- vagy tetrahidronaftilgyököt, pl. 4-indanil-, 5-indanil-, 5, 6, 7, 8-tetrahidro-1-naftil- vagy 5, 6, 7, 8-tetrahidro-2-naftil-gyököt képez). X jelentése előnyösen helyettesítetlen vagy a fenti csoportok valamelyikével monoszubsztituált fenil- vagy naftil-gyök. Az (I) képletű piperidin-származékok savaddíciós sói szervetlen vagy szerves savakkal képezett sók (pl. hidrokloridok, hidrobromidok, foszfátok, szulfátok, oxalátok, laktátok, tartarátok, acetátok, szalicilátok, cifrátok, benzoátok, jő-naftoátok, adipátok vagy l,l-metilén-bisz-(2-hidroxi-3-naffoátok) vagy savas szintetikus gyantákból [pl. szulfonált polisztirol gyantákból, pl. („Zeo-Karb" 225; a „Zeo-Karb" szó védjegy)] deriválható sók lehetnek. Az (I) képletű piperidin-származékok különösen előnyös képviselői az alábbi vegyületek: 3-fenoxi-metil-, 3-(o-etoxi-fenoxi-metil)-, 3-(mmetoxi-fenoxi-metil)-, 3^(naft^l-iloximetil)-, 3--(o-toliloximetil)-, 3-(o-etil-fenoxi-metil)-, 3-(o hidroximetil-fenoxi-metil) -, 3-(p-f enil-f enoximetil)-, 3-(o-hidroxi-fenoxi-metü)-, 3-(4-indaniloxi-metil)-, 3-(l,3~benzodioxol-S-iloximetiI)-, 3-(p-acetamido-f enoxi-metil)-, 3-a-fenoxi-benzil-és 3-a-fenoxi-etil-piperidin és savaddíciós sóik. A fenti vegyületek közül különösen előnyös származék a 3-fenoxi-metil-piperidin és hidrokloridja. A találmányunk tárgyát képező eljárás szerint az (I) általános képletű piperidin-származékok oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű piridin-származékot (mely képletben R1 és X jelentése a fent megadott) vagy savaddíciós sóját vagy N-benzil-kvaterner sóját redukáljuk. A piridin-származék savaddíciós sójaként pl. a hidrogénhalogenidek (pl. hidrokloridok) és N-benzil-piridinium sóként előnyösen pl. a halogenidek (pl. kloridok) alkalmazhatók. A redukciót hidrogénnel katalizátor (pl. platina) jelenlétében vagy redukálószerekkel, pl. nátriummal és etanollal, ónnal és vizes sósavval, vagy nátrium- vagy alumíniumamalgámmal és vízzel végezhetjük el. Amennyiben kiindulási anyagként N-benzil-piridmium-sót alkalmazunk, a redukciót két lépésben is elvégezhetjük. Ez esetben az N-benzil-piridinium-sót előbb komplex fémhidriddel (pl. alkálifémbórhidriddel, pl. nátriumbórhidriddel) N-benzil-tetrahidropiridin-származékká redukáljuk, majd az ily módon kapott N-benziltetrahidro-piridin-származékot vagy savaddíciós sóját pl. hidrogénnel katalizátor (pl. platina) jelenlétében a kívánt piperidin-származékká redukáljuk tovább. A kiindulási anyagként felhasznált piridinszármazékokat valamely (II) általános képletű halogénpiridin^származék (mely képletben R1 jelentése a fent megadott és Z jelentése halogénatom, pl. klóratom) és valamely X—OH általános képletű vegyület (ahol X jelentése a fent megadott) reakciójával állíthatjuk elő. Az ily módcn kapott terméket kívánt esetben savaddíciós sóvá vagy kvaterner sóvá alakíthatjuk. A halogén-piridin-származékot valamely 3-alkil-piridin halogénezése (lásd Arnall és Clark „Manufacturing Chemist and Aerosol News" c. műve, 1966. július, 39. oldal) vagy valamely (IV) általános képletű hidroxialkil-piridin-származék (mely képletben R1 jelentése a fent megadott) és halogénezőszer (pl. tionilklorid) reagáltatása útján állíthatjuk elő. A találmányunk tárgyát képező eljárással előállítható (I) képletű vegyületek és savaddíciós sóik a gyógyászatban a hatóanyagot és gyógyászati szempontból alkalmas hígító- vagy hordozóanyagot tartalmazó gyógyászati készítmények alakjában alkalmazhatók. A gyógyászati készítményeket pl. orális vagy parenterális beadagolásra alkalmas alakban, pl. tabletta, kapszula, vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió, emulzió, injiciálható vizes vagy olajos oldat vagy szuszpenzió vagy hintőpor alakjában készíthetjük ki. A gyógyászati készítmények az (I) képletű piperidin-származékon vagy savaddíciós sóján kívül adott esetben egy vagy több gyógyászatilag hatásos ismert anyagot is tartalmazhatnak, pl. az alábbi vegyületeket: neuroleptikus szeriek, pl. chlorpromazine, prochlorperazine, trifluperazine 10 \5 20 25 30 as 40 45 50 55 60 2