158855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aralil-N'-ralkil-piperazin-származékok előállítására

158855 6 zikailag különálló egységeket értjük, amelyek a kívánt gyógyászati hatás eléréséhez elegendő, meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak a szükséges hordozóanyagokkal együtt. A dózisegységak pl. tabletták, kapszulák, pirulák, osztott porok, ostyák, kávés- vagy evőkanálnyi mennyiségek, ill. ezek fizikailag különálló többszörösei lehetnek. A dózisegységek kb. 5 mg — kb. 500 mg, előnyösein ;kb. 10 mg — kb. 100 mg hatóanyagot tartalmaznak. A találmány szerint előállítható gyógyászati készítményeket a kardiális arrhythmia kezelésére belsőleg alkalmazzuk. Az anti-arrhythmiás hatású anyagokat előnyösen napi kb. 0,5 mg/kg — 10 mg/kg dózisban alkalmazzuk. Az (I) általános képletű diszubsztituáit piperazin-származékok és sóik új vegyületek. Különösen előnyösnek találtuk azokat az'(I) általános képletű N-cinnamil-N'-benzhidril-piperazinszármazékokat, amelyekben a három Ar-csoport közül kettő fluorfenil-csoportot jelent. E vegyületek közül a legelőnyösebbnek az (l-e) általános képletű származékok bizonyultak — ahol Arj fluorfenil-csoportot jelent. A találmány szerint előállítható legelőnyösebb vegyület az 1-cinnamil-4H(!di-p-ífluorbenz!hidril)-!piperazin. A találmány szerinti eljárást az oltalmi kör korlátozása nélkül az alábbi példákban részletesen ismertetjük. A példákban megadott menynyiségek — amennyiben mást nem közlünk —• súlyrészekben értendők. 1. példa 66,3 súlyrész p-fluor-a-fenil-benzilklorid- 155 súlyrész piperazin és 800 súlyrész toluol elegyét vízelválasztó feltét alkalmazása mellett 2 órán át visszafolyatás közben, majd további 15 órán át kb. 95 C°-on keverjük. A reakcióelegyet 60 C°-ra hűtjük, és 4X150 súlyrész vízzel mossuk. A toluolos fázist elválasztjuk, és 15 súlyrész jégecet 100 súlyrész vízzel készített elegy ével négyszer exiraháljuk. A vizes oldatot ammóniumhidroxiddal meglúgosítjuk, és a terméket toluollal extraháljuk. A toluolos oldatot szárítjuk, és bepároljuk, a maradékot éter és petroléter elegyéből kristályosítjuk. A kapott l-(p-fluor-a-fenilbenzil)-piperazin 82 C°-on olvad. A fenti példa szerinti eljárással, a megfelelő benzhidrilhalogenidek és fölöslegben vett piperazin kondenzációjával egyéb (II) általános képletű vegyületeket is előállíthatunk. 2. példa 19 súlyrész l-(p-íluor-a-feniibenzil)-piperazm, 17 súlyrész p-fluorcinnamilklorid, 22,3 súlyrész nátriumkarbonát, kevés kristályos káliumjodid és 480 súlyrész 4-metil-2-pentanon elegyét vízelválasztó feltét alkalmazása me'lett 14 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet forrón szűrjük, és a szürletet belt) 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 pároljuk. Szobahőmérsékleten állás közben az olajos maradék egy része megszilárdul. A szilárd anyagot kiszűrjük, peíroléterrel eldörzsöljük, az elegyet szűrjük, és szárítjuk. 112— 115,4 C°-on olvadó l-(p-fluorcinnamil)-4-(p-fIuor-a-ienilbenzil)-piperazint kapunk. Az olajos maradékot 320 súlyrész acetonban oldjuk, és az oldathoz fölös mennyiségű, sósavgázzal telített 2-propanolt adunk. A kivált sót kiszűrjük, acetonnal mossuk, és szárítjuk. Kb 17,5 súlyrész l-(p-fluorcinnamil)-4-(p-fluor-a-fenilbenzil)-piperazin-dihidroklcridat kapunk, o. p.: 19 ",5 C°. 3. példa Az alábbi példában a (III) általános képletű vegyületek előállítását ismertetjük a megfelelő benzilalkohol és sósav reakciója útján (lásd: R. C. Lamb és mtsai: J. Org. Chem. 31, 147 (1966)). 50 súlyrész p-fluor-a-vinilbenzilalkoholt 160 súlyrész toluolban oldunk, és az oldatot 3X300 súlyrész sósavval összerázzuk. A toluolos fázist elválasztjuk, szárítjuk, szűrjük, és bepároljuk. Az olajos maradék desztillációjával 110 C/1Z Hgmm forráspontú p-fluorcinnamilkloridot kapunk. 4. példa 25,2 súlyrész 1-benzhidrilpiperazin, 21,5 súlyrész p-fiuorcinnarniüklorid, 42 súlyrész nátriumkarbonát, néhány káliurnjodid-kristály és 520 súlyrész 4-metil-2-pentanon elegyét vízelválasztó feltét alkalmazása mellett 15 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet melegen szűrjük, a szűrőlepényt 4-metil-2--pentanonnal mossuk, és a szürletet bepároljuk. A szilárd maradékot 400 súlyrész düzopropiléter és 80 súlyrész 2-propanöl elegyéből kétszer átkristályosítjuk. 139,5 C°-on olvadó 1-benzhidril-4-(p-fluorcinnamil)-piperazint kapunk. 5. példa 138 súlyrész G-(4-fluor-fenil)-4-fluorbenzil-alkohol és 170 súlyrész tömény sósav oldat elegyét 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet kb. 70 C°-ra hűtjük, 100 súlyrész tömény sósavoldatot adunk hozzá, és a kapott elegyet 4 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. Az elegyet 70 C°-ra hűtjük, ismét 100 súlyrész tömény sósavoldatot adunk hozzá, és a kapott elegyet 6 órán át keverés és visszafolyatás közben forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, 8 órán át szobahőmérsékleten tartjuk, majd benzollal extraháljuk. A szerves réteget egymás után kétszer vízzel, kétszer nátrium-hidrogéníkarbonát-oldattal, majd kétszer vízzel mossuk, nátriumszulfát fölött szárítjuk, szűrjük, és a szűr letet bepároljuk. Az olajos maradékot vákuumban desztilláljuk. A kapott di-(4-fl'Uorfenil)-Márttiietán forráspontja: 130— 3