158855. lajstromszámú szabadalom • Eljárás N-aralil-N'-ralkil-piperazin-származékok előállítására

3 158S55 4 •— pl. érzéstelenített kutyákon — kiváltott fibrillációt nagymértékben csökkentik, ennek megfelelően erős anti-arrhytmiás hatást fejtenek ki. Az állatok érzéstelenítését s. c. adagolt 2,5 mg/kg morfinszulfáttal, i. v. adagolt 25 mg/kg dialbarbitál-nátriummal, ill. i. v. adagolt 200 mg/kg metánnal végeztük. A kutyák mellkasát mesterséges lélegeztetés közben felnyitottuk, a nyitott bal pitvarba 1—2 csepp 10%-os acetilkolin-oldatot juttattunk, majd a pitvart tompa spatulával ütögettük. A fellépő pitvarfibrillációt unipoláris aurikuláris EKG-felvétellel vizsgáltuk. A 30 perces kontrollidő alatt legalább kétszer lépett fel pitvarfibrilláció. Ezután a kísérleti állatoknak intravénásán beadtuk a vizsgálandó vegyületet. Azt találtuk, hogy a pitvarfibrillációt kb. 5 mg/kg vizsgálandó vegyület megszünteti, és a normális szinuszritmus visszatér. A találmány szerint előállítható piperazinszármazékok anti^arrihytmiás hatását a következő kísérlettel is igazoltuk. A kísérleti álatoknak 1 ml/9 gk-(l ml/20 lb) mennyiségű fentanil- és droperidol-oldatot adtunk (oldatkoncentrációk: 0,4 mg/ml, ill. 20 mg/ml), és így neuroleptanalgetikus állapotot idéztünk elő. A kutyák bal koszorúerének elülső leszálló ágát elkötöttük, és az elkötés után kb. 16 órával fellépő multifokális kamrai arrhytmiát regisztráljuk. 30 perces kontrollidő elteltével az állatoknak intravénásán beadtuk a vizsgálandó vegyületeket. A vizsgált piperazon-származékok anti-arrhythmiás hatását az 1—4. ábrákon grafikusan ismertetjük. A vegyületek 2,5 mg/kg-os intravénás dózisban gyorsan csökkentik az extrasystolés szívverések számát (D görbe), ugyanakkor a normális szívverések száma (E görbe) jelentősen emelkedik. Az 1. ábrán az l-(p-fluor-cinnamil)-4-(p-fluor-a-fenilbenzil)-piperazinnal [(I-a) képletű vegyület] végzett kísérletek eredményeit tüntetjük fel. A 3. ábra az l-cinnamil-4-(di-p-fluorbenzhidril)-piperazin-dihidrokloriddal [(I-c) képlettű vegyület] végzett kísérletek eredményeit ismerteti. A 2. ábra az l-benzhidril-4-(-fluorcinnamil)-piperazinnaa [(I-b) képletű vegyület] végzett vizsgálatok eredményeit mutatja be. A 4. ábrán az l-cinnamil-4-(p-fluor-a-fenilbenzil)-piperazin-dihidrokloriddal [(I-d) képletű vegyület] végzett vizsgálatok eredményeit tüntetjük fel. Az ábrákból látható, hogy az (I) általános képletű bázisok és sóik a kamrai arrhythmiát jelentősen gátolják. Nyilvánvaló, hogy az említett kísérletek csak a vegyületek hatásának bemutatására és igazolására szolgálnak, és a találmány oltalmi körét nem korlátozzuk a kísérletekben alkalmazott vegyületek előállítására. A» egyes görbéik jelentése a következő: A görbe: impulzusok száma B görbe: percenkénti szívverések száma C görbe: vérnyomás, Hgmm. Felső görbe: systoles, alsó görbe: diastoles. (Az artériás vérnyomást az artéria femoralisba illesztett katéterrel vizsgáltuk.) D görbe: kóros szívverések percenkénti szarnia E görbe: normális szívverések percenkénti száma A találmány szerint előállítható piperazinszármazékok anti-arrhythmiás hatása rendkívül meglepő és nem várt jelenség, ugyanis az azonos szerkezetű, fluorfenil-csoport helyett azonban klórfenil-csoportot tartalmazó diszubsztituált piperaziin-rsaáPmazékok nem rendelkeznek antiarrhythmiás hatással. Ennek igazolására megvizsgáltuk a 2 882 271 sz. USA szabadalomban ismer'tetett l-cinnamil-4-(p-lklór-a-fenilbenzil)-piperazin-dihidroklorid hatását a kutyákon a bal koszorúér elülső leszálló ágának elkötésével kiváltott kamrai arrhythmiára. Az eredményeket az 5. ábrán tüntettük fel. Az ábrából leolvasható, hogy 2,5 mg/kg intravénásán beadott fenti vegyület hatására a kóros szívverések száma (D görbe) inkább növekszik, mint csökken, ugyanakkor a normális szívverések számának (E görbe) növekedése jelentéktelen. Az (I) általános képletű N-cinnamil-N'-benzhictril-piperazin-származékokat vagy gyógyászatilag hatásos savaddíciós sóikat gyógyászati hordozóanyagokkal elegyítve gyógyászati készítményekké alakíthatjuk. A gyógyászati hordozóanyagokat az adagolás módjának megfelelően választjuk meg. Az orális készítmények előállításához a szokásos hordozóanyagokat használjuk fel, így pl. folyékony orális készítmények, pl. szuszpenziók, elixírek és oldatok előállítására vizet, glikolokat, olajokat, alkoholokat vagy hasonló anyagokat, míg porok, kapszulák és tabletták előállítására szilárd hordozóanyagokat, pl. keményítőféléket, cukrokat, kaolint, síkosítóanyagokat, kötőanyagokat, szétesést elősegítő anyagokat vagy hasonló anyagokat alkalmazhatunk. A hatóanyagokat előnyösen orálisan könnyen beadható tablettákká vagy kapszulákká alakítjuk, szilárd gyógyászati hordozóanyagok alkalmazásával. Parenterális injekciók előállítása esetén hordozóanyagként rendszerint steril vizet alkalmazunk, a készítményekhez azonban egyéb segédanyagokat, pl. oldódást elősegítő anyagokat is adhatunk. Az injekciós oldatok hordozóanyaga pl. sóoldat, glükózoldat vagy sóoldat és glükózoldat elegye is lehet. A hatóanyagokat továbbá a megfelelő folyékony hordozóanyagok, szuszpendálószerek és hasonló anyagok felhasználásával injekciós szuszpenziókká alakíthatjuk. Az adagolás megkönnyítése és az egységes dózisok biztosítása érdekében a készítményeket előnyösen dózisegységekké alakítjuk. A dózisegység kifejezésen a leírásban és az igénypontokban az egyetlen adagként felhasználható, fi-10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 2