158837. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egy ariloxialkánsav és sói előállítására

158837 6 -íbifenililoxi)~n-decil~'malonsa:v-dialkilésztereknek illetve (4-1

biif€nililoxi)-n-decil-ciánecetsaiv-alkilésztereknek alkanolos vagy vizes-alkanolos kálium- vagy nátriumhidroxid^oldattal mérsékelten felemelt hőmérsékleten végrehajtott hidrolízisével és az ezt követő megsavanyítással kapjuk. A találmány szerinti eljárás egyik kiviteli formája értelmében az előbb megnevezett dikarbonsav valamilyen funkcionális származékát, pl. valamelyik már említett rövid szénláncú dialkilészterét vagy nitrilalkiíészterét, továbbá dinitriljét víztartalmú ásványi savval melegítjük, .mimellett a hidrolízis útján keletkező dikaiibonsav a reakció körülményei között közvetlenül 2-l(4-ibi:£enililoxi)-dod€kánsavvá dekarboxileződik. Víztartalmú ásványi savként például 60—70%-os kénsavat, vagy zárt edényben tömény sósavat használunk, az utóbbihoz valamilyen alkalmas forráspontú és vízben oldható vagy vízzel keverhető oldószert, így ecetsavat is adhatunk. Egy még további eljárásváltozat a 2r-)(4-'bifenililoxi)-dodekánsav és sói előállítására abból áll, hogy a p-ifenil-Jenal valamely alkálifémsóját a 2--hidroxi-dodekánsav hidroxilcsap-ortjára nézve reakcióképes észterének valamilyen sójával reagáltatjuk, a 2-í(4-bifenililoxi)-dodekánsav így kapott sójából a savat kívánt esetben felszabadítjuk és/vagy az utóbbit közvetlenül vagy kettős átalakítással a korábban kapott sót valamilyen szervetlen vagy szerves bázissal képezett sóivá, illetőleg egy másmilyen sóvá alakítjuk át. A reakciót előnyösen valamilyen oldó- vagy hígítószenben, pl. rövidszénláncű, adott esetben vizet tartalmazó alkanolban, így etanolban vagy butanolban, vagy dimetilformamidiban valósítjuk meg, tab. 80 •C0-tól a reakcióközeg forráspontjáig terjedő hőmérsékleten. A közvetlenül reakciókomponensként szükséges sókat a szabad p-feniPfenolból, illetve a szabad savból előnyösen „in situ" képezzük, pl. egy alkálifém-alko'holát, egy alkálihidroxid illetve egy alkálifémhidrid hozzáadásával, ennek megfelelően reakcióközegként valamilyen vízmentes alkanolt, víztartalmú alkanolt illetve dimetilformamidot használunk. A 2JhidroxMÍodekánsav reakcióképes észtereként pl. a halogenidek, az arénszulfonsavészterek és az alkánszulfoasavészterek jönnek tekintetbe, mint ismert analóg példát a 2-bróm-heptánsavat továbbá magát a 2-klór-dodekánsavat említjük. A 2-<(4J

bifemliloxi)-Jdodeká:nsav kívánt esetiben előállított sói közül gyógyszerhatóanyagként történő felhasználásra általában azok jönnek tekintetbe, melyeknek kationjai a szóba jövő adagolás mellett saját hatással egyáltalán nem rendelkeznek, vagy kívánt biológiai hatásuk van, és oldhatóságuk a gyonior-Hbélhuzamfoan a kielégítő felszívódást lehetővé teszi. Az olyan sók, amelyek a fenti követelményeknek nem felelnek meg, de példának okáért jól kristályosíthatok, hasznosak lehetnek adott esetben a savnak vagy más sóknak tiszta állapotban történő előállításánál. A találmány szerint előállítható 2-<(4-bifenililoxi)-dodekáns'av sóiként különösen alkalmasak az alkálifénisók, így a káliumsó, a lítíumsó és mindenekelőtt a nátriumsó, továbbá az alkáliföldfémsók és a földfémsók, így a kalciumsó, a magnéziumsó illetve az alumíniumsó, ezen túlmenően az amnion iumsó, valamint a primer, szekunder vagy tercier alifás vagy izoeiklusos bázisokkal, illetve a szekunder vagy tercier heterociklusos bázisokkal, mint pl. etilaminnal, trietilaminnal, 2-•-aminoetanollal, 2,:2'-iminiodietanoHal, 2-dimetilamino-etanoHal, 2-dietilamino-eianollal, etiléndiaimmnal, .benzilaminnal, p-amino-benzoesav-dietilaminoetilészterrel, pirrolídinnel, piperidinnel, rnorfolinnal, l-etilpiperidinnel, 2-piperidinoetanollal képezett sók, végül a bázisos ioncserélőkkel képezett sók. A sókat általában úgy állítjuk elő, hogy a savat és a bázist valamilyen alkalmas oldószerben, így pl. metanolban reagáltatjuk és adott esetben a kivált sót kiszűrjük, vagy a sóoldatot bepároljuk. A szabad bázisok helyett a megfelelő oldható karbonátokat pl. nátrium- vagy kálium-karbonátot vagy -Jhidrogénkarbonátot is alkalmazhatjuk. A felhasznált oldószerben viszonylag nehezen oldható sókat előállíthatjuk a sav egy másik sójának a bázis alkalmas sójával történő kétszeres átalakításával is. A 2-t(4-jbifenililoxi)~dodekánsavat és sóit — miként azt már említettük — perorálisan vagy rektálisan alkalmazzuk. A napi adag felnőtt betegek számára 50—SÖO mg között van. Az adagolási egységek formájában levő gyógyszerkészítmények, így a drazsék, tabletták, kúpok hatóanyagként előnyösen 10—2öi0 mg, például 50 vagy 100 mg savat yagy ennek sóját tartalmazzák, a sókat gyógyszerészetileg elviselhető szervetlen vagy szerves bázisokkal képezzük. A perorálisan alkalmazott adagolási egységekben a hatóanyag-tartalom előnyösen 10% és 90% között van. Az ilyen adagolási egységek előállítására a hatóanyagot például szilárd por alakú hordozóanyagokkal, így tejcukorral, répacukorral, szorbittal, mannittal; keményítőféleségekkel, így burgonyakernényítővel, kukoricakeményítővel, vagy amilqpektinnel, továbbá laminária-porral vagy eitrusvelő-porral; cellulózszármazékokkal vagy zselatinnal kombináljuk, adott esetben csúsztatószereket, így magnézium- vagy kalciumsztearátot Vagy polietilénglikolokat adunk hozzá és tablettákat vagy drazsémagokat készítünk belőle. A drazsémagokat például tömény cukoroldattal vonjuk be, amely még pl. aräbgumit, talkumot és/vagy titándioxidot tartalmazhat, vagy bevonhatjuk azokat valamilyen illékony szerves oldószeriben vagy oldószerelegyben oldott lakkal is. Ezekhez a bevonatokhoz színezékanyagokat is adhatunk pl. a különböző hatóanyag mennyiségek megjelölésére. További perorális gyógyszeradagolási egységként alkalmasak a zselatinból készült összerakható kapszulák, valamint a lágy zárt kapszulák zselatinból és valamilyen lágyítóból, mint pl. glicerinből készítve. A?, előbbiek 10 15 20 25 SO 35 40 45 50 55 SO :j