158834. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3 helyen kéntartalmú csoportot tartalmazó cephalosporin-származékok előállítására
158834 6 ben a katalizátor inaiktiválódik. A csoportok lehasít ásóit célszerűen savas hidrolízissel végezzük. Savas hidrolízissel pl. az adiaimantil-, t-ibulbiiL-csoporitot, vagy az Gí-belyzetben eléktronléadó csoportot, pl. aciloxi-, alkoxi-, benzoiloxi-, helyettesített benzoiloxi-, halogén-, alkiltio-, fenil-, alíkoxifenál-, vagy heteroaromás gyököt tartalmazó alíkanol^csoporítokat távolíthatjuk el. A savas hidrolízissel lehasítható gyökök pl. alkoholokból, így pHmetoxiibenzilalkoholból, furfurilalkotoollból, di-p-meitoxiíenilrnetanoOlból, tófenilmetánolból, difenikneltianolból viagy benzoiloximietanolből szárimazíbatíhaták. Egy különösen előnyös eljárásiváltozat szarint a 4-helyzietiben difenilmetoxiikarfoonil- vagy p-imétoxibenzciloxákarbonil-csoportot tartalmazó vegyületekből indulunk ki, ezek az anyagok ugyanis a reakció körülményei között gyakorlatilag nem^ szenvednék /j3 A 2 izomerizáiciót. A radukálószerrel könnyen lehasítható alkohol-csoportok közié a 2,2,2-tnilhalogenoetanolokból, pl. 2,,2,i2-trííklóretanbliból származtatható csoportok tarrtozmalk. Ezekéit a csoportokat cink/ /ecetsav, cinik/lhangyasav, dnk/rövidszénláncú alkohol vagy cink/piridin redukáló rendszerek alkalmazásával távolíthatjuk el. Ha a 4-es helyzetű észter-csoportot savas hidirolíziBsel 'távolítjuk el, a hidrolízist trifluorecetsteyval haj tlhatjuk végre előnyösen anizol jelenlétélben, Vagy savként sósav-ecetsav elegyet alkalmazhatunk. A könnyen lehasítható 4-es helyzetű észter-csoportok közé továbbá a szilil- és sztannilészterek tartoznak. A sztannilészterek a négyértéfcű ón vegyületeivel képezett észterek. Sztannilésztierképző szerként általában R9 3SnOSniR 9 3, R 9 3 SnOH, R9 3SnOeOR 9 , R 9 3 SnOR 9 , SnR9 4 vagy Sn,(OR 9 ) 4 általános képletű vegyületeket alkalmazunk, aihol R9 szénlhiidrogén-csoporltot, pl. rövidszénláncú allkil-, aril- vagy araJkil-gyököt jelent. Könnyű beszerezhetősége és alacsony toxicitása következtében különösen előnyös reagensnek bizonyult a tri-n-íbutil-ónnoxid és a trietil-ónlhidiroxiid. A tri-rövidiszénláncú alikiil-ón-halogenidefcet, pl. trilhütil-ónkloridot valamely cephalosporánsav alkálifémsójával, pl. nátriumsójával reagáltatva ugyancsak a kívánt sztiannilésáteirekhez jutunk. A szililészterefc a négyértékű szilícium vegyületeivel képezett észterek. Szililészterképző szerként általában R4 3 Si—JNR 4 2 , R^Si—ÍNH— —SaR%, RSSi—NH-^COR«, R«íSd—NH-JCO—NH—SiiR4 3 R 4 rJH—OO—NR 4 —SiR4 3 vagy Rí C(OSiR' ! 3)==iNS'üR' 5 3 általános képletű szilazánszármazékokiat alkalmazunk — ahol az R4 csoportok jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, alki'l-, aril- vagy aralMl-gyök. A felsorolt vegyüleiteik közül egyeseik, ahol mind a négy R4 csoport hidrogénatomot jelent, a reakció körülmlényei közlött nem elég stabilak. Általában előnyösen olyan szilazán-származékoikat alkalmazunk, ,alhol az R4 csoportok szénhidrogén-gyökök, célszerűen metil- vagy fenilcsoportok. Ilyen vegyület pl. a hexaimeitildiszi-5 lazán [i(Me3 S'i)áNH]. Ha az észtereket nagyüzemben állítjuk elő, reagensként előnyösen szililkloridiokat, pl. Me3 iSiCl-ot allkalmazunk gyenge bázisok, pl.' EtilNH jelenlétében, amikor szililamin-származéík, pl. MejSii-fNEta képződik. 10 Amennyiben illékony bomlástermékek képződnék, a reakció menetét az illékony aminők vagy ammónia mérésévei követhetjük. Reagensként előnyösen ammónia vagy illékony amin bomlástermékeiket képező szilazánokiat alkalis mázunk, ebben az esetben ugyanis az illékony bázis a reakioió folyamán eltávozik, és így A2 izomerizáció nam méhét végbe. Az illékony termékek kiűzése és a nedvesség távoltartása céljából a reakcióelegybe előnyösen közömbös 20 gázt vezetünk. A szilán-típusú reagenseik, pl. az R4 3SiH általános képletű vegyületek — aihol R4 jelentése a fenit megadott — általában előnytelenek, 2 ment a vegyületeik reakciókészségé rendszerint túl nagy. Ha sziüléter-képző szerként a reakció során hidrogénihalogenidet képező vegyületet, pl. trimatiliklórszilánt alkalmazunk, a reakciót célszerűen gyenge bázis, pl. piridin savtmegkö-0 tőszer jelenlétében hajítjuk végre. Erős bázisok jelenlétében a aephalosporin-szánmiazékok a megfelelő J2 -vegyü'leteíkké izomerizálódíhatnak. 35 A seiliiészteriképzédhez legalább 1 mól szerves szilikon-vegyületet használunk fel, a szilikon-vegyületeket azonban legfeljebb 3 mólos fölöslegben alkalmazhatjuk. A szerves szilikonvegyületek reafkiöiófcözeigkénlt is szolgállhatnak, eljárhatunk azonban úgy is, hogy a reakciót közömbös hígítószer, pl. valiamely szénhidrogén, 40 így benzol, toluol vagy xilol, Vagy halogénezett szénhidrogén, így kloroform vagy metilénklorid jelenlétéiben hajtjuk végre. A szilil- vagy satannilászter-.csoporbofcat úgy 4S hasíthatjuk le, hogy a vegyületet fölös menynyiságű, aktív hidrogént tartalmazó anyaggal/ /anyagokkal, pl. vízzel, vizes sav- vagy lúgoldatokkal, alkdholokikal vagy fenolokkal hozzuk érintkezésbe. 50 Az acilezésit vizes közegben, pl. valamely vízzel elegyedő keton, így aceton vizes oldatában vagy vizes tetrahidrofuránban, saivíhalogenidelkkel végezhetjük. A reakciót előnyösen savmegkötőszér, pl. nátriumihidroig'énikarbonát jelenlétében hajítjuk Végre. A reakciót 0—25 C°-on végezhetjük, és a reafccióelegy pH-ját a reakció folyamán 5—7 értéken tartjjiuk. Az acilezést szerves oldószer, pl. etilaicetát jelenlétében, a reakoióelegy forralása közben is végrehajthat-55 60 juk. Az aeilezést egy másik eljárásmód szerint lényegében vízmentes közegben, savhalogenidiekkel vagy vegyes anhidridefcfcel is végrahajtlhiat-65 juk. Folyékony reakciótközegként 15-nél na-3
